12 קרוב לאמא מעורבותו של רופא המשפחה במעקב הריון הלכה למעשה התמודדות עם מטופלות חרדיות, רבנים ופוסקים

Transcript

1 גינקולוגיה כתב עת רפואי בנושא גינקולוגיה מרץ - מאי 09 גיליון מס' 9 A Publication of The Group הלכה למעשה התמודדות עם מטופלות חרדיות, רבנים ופוסקים 12 קרוב לאמא מעורבותו של רופא המשפחה במעקב הריון 16 איזה מין עובר אבחון גנטי טרום ההשרשה ברחם וכלים לאבחון מדויק של מין העובר 24

2 דבר עורך קוראים יקרים, גיליון מס' 9 של מדיסין נשים עוסק בחלקו הראשון בנושאים מיילדותיים שונים, החל מאבחון גנטי טרום השרשתי, דרך קביעת מין העובר, עבור בתופעת ההריון הצווארי, חקר מעבר חומרים ותרופות דרך השליה וכלה במעקב אחרי הריונות תאומים. חלקו השני של הגיליון מציג מספר תופעות בריאותיות ספציפיות לנשים, שאיתן מתמודדים העוסקים בבריאות האישה. האבחון והטיפול במגוון הבעיות הנשיות דורשים לא פעם הכרה ושימוש בדיסציפלינות שונות ושילוב שלהן. אולם, למרות שבשנים האחרונות גברה המודעות לבעיות בריאות ספציפיות של נשים ולצורך הגובר והולך באבחונן ומתן טיפול רפואי הולם עבורן, עדיין המציאות היא שהידע שהרפואה המודרנית צברה על אפידמיולוגיה של מחלות אצל נשים הוא מצומצם מזה שהיא צברה על גברים. פרופ' גלזרמן, בראשית הגיליון, מחדד את הצורך בהעלאת המודעות לחשיבות הרפואה המגדרית, ולא רק מן הצד הנשי. גופן של נשים וצורכיהן הרפואיים שונים בתכלית מאלה של גברים, מעבר להבדלים שבין מערכות הרבייה שלהם. לדוגמה, על קצה מזלג, נשים מתעוררות מהר יותר מהרדמה, סימני מחלות הלב אצלן שונים והן נוטות יותר לסבול מדכאונות ומבעיות שינה. למרות זאת, כאמור, קיים חלל גדול בידע שלנו על ההבדלים בין המינים. המיעוט היחסי של הידע המדעי על נשים מגביל את ההבנה בכל הנוגע לצורכי הבריאות הייחודיים שלהן. עובדה זו מובילה גם להטיה על בסיס מגדר במדיניות הציבורית ובהכשרה של כוח אדם רפואי. הטיה זו משתקפת, בסופו של דבר, באיכות הטיפול והשירותים שמקבלות נשים. עובדות אלו מדגישות את חשיבות הכשרת רופאי המשפחה בנושאים הקשורים לבריאות האישה. רופאי המשפחה נמצאים, במקרים רבים, במגע תכוף עם נשים ולכן מוטלת עליהם האחריות להיות בעלי הידע הנדרש לאבחון בעיות הקשורות לבריאות האישה. בעניין זה ראו מאמרה של ד"ר סייג על מפגשיו ותפקידיו של רופא המשפחה בייעוץ טרום הריוני ובמעקב אחרי האישה ההרה. אולם כאמור, לא רק בהריון. קיימים היבטים רפואיים נוספים הקשורים לתחום בריאות נשים הנוגעים למניעה, אבחון מוקדם וכן טיפול בבעיות כרוניות. מודעות של רופאי המשפחה לבעיות אלו יכולה לסייע לנשים רבות. יש לנסות ולקדם דרכים שונות להכשרת רופאי המשפחה בתחום בריאות האישה. מאמרו של פרופ' יפה מעלה סוגיה נוספת שאיתה מתמודדים רופאי משפחה ונשים במרפאות הקהילתיות ובבתי החולים, והיא המפגש עם הקהל הדתי/ חרדי הכרוך לא פעם בהתערבות רבנית ופוסקי הלכה. פרופ' יפה מציע מודל לגישור על הפערים החברתיים והתרבותיים, כדי להביא לשיפור ולקידום הטיפול בקהל המטופלות הדתיות/ חרדיות ולאפשר לרופאים לעשות את עבודתם נאמנה. כולי תקווה כי תיהנו גם הפעם מקריאת המאמרים, שישמשו אתכם ככלי נוסף ומעשיר בעבודתכם. בברכה, פרופ' יוסי לסינג עורך מדעי מנהל בית החולים ליולדות ליס מרכז רפואי תל אביב עורכת: אסתר קטן עורך מדעי: פרופ' יוסי לסינג עיצוב גרפי: רונן סאס תמונת שער: shutterstock משתתפים: פרופ' מרק גלזרמן, פרופ' חיים יפה, ד"ר שלומית סייג, ד"ר אמיר הדר, פרופ' יוסי לסינג, פרופ' אלכס סימון, פרופ' נרי לאופר, ד"ר עודה מרואן, פרופ' יעקב בורנשטיין, ד"ר מיכל קובו, פרופ' אברהם גולן, ד"ר בכרי חסן, ד"ר שפרה זהר, ד"ר ויקטוריה קפוסטיאן, ד"ר סמי ניטצקי מו"ל: פורום מדיה בע"מ מנכ"ל: שלמה בואנו סמנכ"ל: רונית בואנו מנהלת הפקה: מגי ליצ'י מנהלת שיווק ומכירות: דנית אור מחלקת כנסים: יעל קורח, תמר בקר מערכת: פורום מדיה בע"מ, רחוב הברזל 34 תל אביב טל פקס כתובת למשלוח דואר: מדיקל, ת.ד תל אביב דוא"ל: info@themedical.co.il אין המערכת מתחייבת להחזיר כתבי יד כל הזכויות שמורות לפורום מדיה בע"מ אין להעתיק, לשכפל, לצלם, לתרגם ולאחסן במאגר מידע או להפיץ מגזין זה או קטעים ממנו בשום צורה ובשום אמצעי, אלקטרוני, אופטי או מכני ללא אישור בכתב מהמוציא לאור. כל המידע, הנתונים והדעות הכלולים במגזין הנם לאינפורמציה בלבד ואין לראות בהם המלצה או יעוץ לקורא, בין באופן כללי ובין באופן אישי לצורך מתן טיפול רפואי. הכתבות המוגשות מטעם הרופאים מייצגות את דעתם בלבד והנם באחריותם המלאה. בכל מקרה יש להוועץ לפני מתן הטיפול. הפרסום במגזין הנו באחריות המפרסמים בלבד ואין המערכת אחראית על תוכן המודעות ועיצובן. אם ברצונך להסיר את שמך ממאגר ההפצה אנא שלח את פרטיך כולל כתובת לפקס: ט.ל.ח 3

3 תוכן עניינים 006 חדשות ראשונות 010 נשים הן לא גירסה מוקטנת של גברים פרופ' מרק גלזרמן חשיבות ההכרה בנחיצות רפואת המגדר 012 הרופא, הרב והמטופלת הדתייה פרופ' חיים יפה פערי תרבות ואמונה במפגש בין הרפואה והדת 016 מעקב הריון ורופא המשפחה ד"ר שלומית סייג על תפקידו של רופא המשפחה בייעוץ טרום הריוני, במעקב אחרי האישה ההרה ועל ההבדלים במעקב הריון ברפואת משפחה וברפואת נשים 020 הריון צווארי ד"ר אמיר הדר, פרופ' יוסי לסינג תיאורי מקרה, אבחנה מבדלת והצעה לגישה טיפולית 024 אבחון טרום השרשתי למחלות שמתבטאות בגיל מבוגר פרופ' אלכס סימון, פרופ' נרי לאופר טכנולוגיית PGD והסוגיות האתיות הנלוות לה 028 בן או בת ד"ר עודה מרואן, פרופ' יעקב בורנשטיין בדיקות אולטרסאונד לקביעת מין העובר וממצאים סונוגרפיים נוספים לדיוק האבחון 034 השליה ההומאנית ד"ר מיכל קובו, פרופ' אברהם גולן מודלים מעבדתיים לחקר מעבר חומרים ותרופות דרך השליה 038 תאומים דיסקורדנטיים ותסמונת העירוי מתאום לתאום ד"ר בכרי חסן, ד"ר שפרה זהר תאומים דיסקורדנטיים בהריון ביכוריאלי והתחלת התפתחות תסמונת העירוי מתאום לתאום בהריון מונוכוריאלי 042 שימוש בשתלים לניתוחי רצפת האגן ד"ר ויקטוריה קפוסטיאן השימוש ברשתות סינתטיות בניתוחים משקמי רצפת האגן ובחירת השתלים 046 לכל אחת הדליה שלה ד"ר סמי ניטצקי איזה טיפול עדיף - ניתוח, לייזר, קצף או טיפול שמרני? 050 מחקרים אחרונים

4 חדשות ראשונות בדיקה וייעוץ רפואי חינם לנשים משבוע 39 להריונן במיון יולדות של המרכז הרפואי וולפסון אגף נשים ויולדות של המרכז הרפואי וולפסון יצא במהלך ייחודי, לפיו כל אישה בהריון, החל מהשבוע ה- 39, יכולה להיבדק ולקבל ייעוץ רפואי חינם, ללא צורך בהפניית רופא או טופס 17, במיון יולדות של וולפסון, כולל מוניטור של העובר ואולטרסאונד במידת הצורך. פרופ' אברהם גולן, מנהל אגף נשים ויולדות בוולפסון, הסביר כי המעקב הרפואי אצל נשים הרות בשלבים האחרונים של ההריון חייב להיות צמוד יותר, כדי למנוע בעיות סמויות שלעתים מופיעות בסוף ההריון ועלולות להיות להן תוצאות חמורות. היוזמה באה כדי לסייע לנשים להוריד מהמתח והלחץ ולאפשר להן ליהנות מייעוץ מקצועי של המומחים בוולפסון. ד"ר יצחק ברלוביץ, מנהל המרכז הרפואי וולפסון, אמר כי זוהי החלטה של בית החולים, שבאה להקל על נשים בשבועות האחרונים להריון ולתת בימים אלה שירות חשוב לציבור גדול בחינם, ללא קשיים ביורוקרטיים וללא התלבטויות כלכליות. ד"ר ברלוביץ הוסיף כי הוא מאמין שיוזמה זו תתרום רבות לבריאות הנשים ההרות ולילדיהן לעתיד. גידול במספר הנשים שמעוניינות לתרום ביציות לישראליות, בעקבות המשבר הכלכלי הכבד במזרח אירופה בעקבות המשבר הכלכלי הכבד במזרח אירופה, חל גידול חד במספר הנשים שמציעות לתרום ביציות לישראליות. ד"ר איליה בר, יו"ר המרכז הרפואי לפוריות ומראשוני העוסקים בישראל בתרומות ביצית בחו"ל, אומר שהתגמול הכספי שמקבלת התורמת ואשר מסתכם בכאלף יורו למחזור טיפול, מפתה מאוד בתקופה שבה השגת עבודה הפכה למשימה קשה במדינות מזרח אירופה, כמו גם בשאר העולם. זהו פתרון מהיר לגיוס כסף מזומן, שמותיר לתורמת זמן פנוי בשפע. רוב תורמות הביציות הן נשים שכבר הרו בעצמן וזקוקות לכסף כדי לפרנס את משפחותיהן. מתחילת המשבר גדל המאגר של הנשים התורמות, כך שניתן לבצע ביתר קלות את ההתאמה בין התורמות לנתרמות. ד"ר בר אמר שביצוע הטיפולים במזרח אירופה או קפריסין הפך להליך פשוט יחסית, אבל הוא בכל זאת פשרה מיותרת שנובעת ממגבלות החוק הישראלי. "יש להצטער על כך שהממשלה אינה מאפשרת לנשים בישראל לתת תרומות ביצית עם או בלי תגמול כספי. אנו נתקלים באינסוף מקרים של נשים שרוצות לתרום ביצית לאחיות או לידידות ובמקרים אנושיים אחרים. איננו יכולים למלא משאלות אלו והנשים שזקוקות לתרומות נאלצות לטוס במהלך טיפולי הפוריות, להוציא כספים רבים ללא סיבה ולהעביר את ימי המתח הרחק מבתיהן". החוק הקיים, מסביר בר, מתיר רק למי שנמצאת בעצמה בטיפולי פוריות לתרום ביציות לאחרות, אולם מטבע הדברים נשים אלו מעוניינות לשמור את הביציות לצרכיהן כעת או בעתיד ואינן ששות לתרום אותן לאחרות. "יש לקוות שהמדינה תסיר מגבלות אלו ותאפשר לזוגות שעוברים טיפולים לעשות זאת בארץ בצורה נעימה ונוחה ללא טרטורים ועלויות כספיות מיותרות. המסלול שעוברים הזוגות קשה גם כך מבחינה פיזית ונפשית ואין שום סיבה להכביד עליהם לשווא", אומר ד"ר בר. "נשים רבות מוצאות ערך מוסף בקבלת תרומה מבת משפחה או חברה קרובה וחבל שמונעים זאת מהן". ממשלת רומניה החליטה לחסן 110 אלף ילדות בגילאי בסרווריקס למניעת סרטן צוואר הרחם ממשלת רומניה הכריזה על החלטתה לכלול את החיסון החדש למניעת סרטן צוואר הרחם, הנקרא סרווריקס )Cervarix( בתכנית חיסוני השגרה הלאומית, במסגרתה יינתן החיסון לכ- 110 אלף ילדות בגילאי בבתי הספר היסודיים ברחבי המדינה. מטרת התכנית היא להילחם בשיעור התחלואה והתמותה מסרטן צוואר הרחם, הנגרם על ידי נגיף הפפילומה האנושי, כחלק ממדיניות בריאות הציבור ברומניה. כל נערה שפעילה מינית עלולה להידבק בנגיף הפפילומה והסיכון לזיהום מתמשך מהנגיף עולה עם הגיל. על פי נתוני הערכה עולמיים, כ- 80 אחוז מהנשים יידבקו בנגיף הפפילומה במהלך חייהן, כאשר כ- 50 אחוז מזיהומים אלה ייגרמו כתוצאה מהנגיפים מהזנים שעלולים לגרום לסרטן צוואר הרחם. הנגיף עלול להשפיע על הרקמה של צוואר הרחם ולהביא להתפתחות יבלות ולשינויים טרום סרטניים. בעקבות תהליך שינוי זה, עלול להתפתח סרטן. חיסון של הילדות ברומניה כנגד הנגיף יהווה כלי מניעתי יעיל בשיעור של עד כ- 80 אחוז נגד סרטן צוואר הרחם. התכנית תחל בחודשים הקרובים ותימשך כשלוש שנים. סרווריקס, המיוצר בחברת התרופות גלקסו סמית קליין,,)GlaxoSmithKline( נבחר על ידי משרד הבריאות הרומני הודות לציונים הגבוהים שניתנו לו בעקבות מכרז שערכה ממשלת רומניה. לאחרונה הכריז גם המכון הלאומי לחיסון של ממשלת הולנד על החלטתו לכלול את החיסון החדש למניעת סרטן צוואר הרחם במסגרת תכנית חיסוני השגרה הלאומית לשנת במסגרת התכנית יינתן החיסון לכ- 350 אלף ילדות ונערות הולנדיות ברחבי הולנד, החל מהמחצית הראשונה של שנת

5 חדשות ראשונות ראשית יינתן החיסון לילדות בגיל 12 בבתי הספר ובהמשך גם לנערות בגילאי 13 עד גיל 16, במטרה להקטין את הסיכון לחלות בסרטן צוואר הרחם. גם ממשלת אנגליה וממשלת צרפת הכריזו לאחרונה על החלטתן לכלול את את החיסון במסגרת תכנית חיסוני השגרה הלאומית, אשר יינתן לילדות בגילאי 12 עד 13 בבתי הספר כחלק מסל שירותי הבריאות הלאומיים. בישראל מוצע סרוויקס במסגרת הביטוחים המשלימים של קופות החולים במחיר של כ 333 עד 383 שקל למנת חיסון. הסרוויקס מיועד לחיסון נערות ונשים בגילאי עשר עד 45, לעומת החיסון הקיים כיום בשוק המותאם כיום לנשים עד גיל 26 בלבד. בית החולים לנשים בבילינסון משיק אמנת שירות לאחר שנתיים מאומצות של חשיבה, גיבוש והטמעה, הושקה בבילינסון "אמנת השירות של בית החולים לנשים". האמנה היא פרי יוזמתו של פרופ' מרק גלזרמן, מנהל בית החולים לנשים בבילינסון, אשר הוביל יחד עם ברכה גל, מנהלת הסיעוד, תהליך רחב שבו השתתפו כל אנשי צוות בית החולים לנשים - רופאים, אחיות, מיילדות, כוחות עזר, סניטרים ומזכירות. על פי האמנה, הם מתחייבים להעניק לאישה המאושפזת שירות רפואי, סיעודי ומנהלי מיטבי, הקשבה מלאה לרצונותיה ומענה הולם לצרכיה, תוך שמירה על כבודה. האמנה גובשה בליווי אפרת בנארי ממחלקת פיתוח משאבי אנוש של בית החולים וגליה רובינשטיין, יועצת ארגונית. תהליך גיבוש האמנה החל בשנת 2006 וכלל שלבים שונים, ביניהם סקרי שביעות רצון למאות מטופלות, הגדרת רמת השירות שאליה יש לשאוף, חשיבה משותפת וניסוח של תוכן האמנה, בשיתוף מנהלי מחלקות ואחיות אחראיות והטמעת שינויים בהתאם. האמנה מחולקת למספר תחומים: מקצועיות ברפואה, מתן מידע ואיכות השירות. 450 אנשי צוות בית החולים לנשים מתחייבים לפעול על פיה, לעדכנה ולוודא את יישומה בעזרת כלים מתאימים. במסגרת האמנה מתחייב הצוות, בין השאר, להתעדכן מקצועית לשם שיפור איכות הטיפול המקצועי; להזדהות בפני המטופלת ובני משפחתה; לספק מידע מובן ומפורט על דרכי האבחון, הטיפול המוצע, מטרתו, הסיכונים הכרוכים בו ויתרונותיו בהשוואה לטיפולים חלופיים; לקיים את המפגש הרפואי והסיעודי עם המטופלת בסביבה ראויה ונינוחה, ללא אפליה, תוך שמירה מלאה על כבודה ופרטיותה. יש לציין כי אמנת שירות דומה נחתמה כבר בשנת 2004 בבית החולים ליס ליולדות. תמיכה למשתקמות בשלבי החלמה מתקדמים וזקוקות למסגרת מעבר בכדי למנוע הידרדרות במצבן. הפרויקט, שילווה בתמיכה ובהדרכה של צוות המרפאה ויתופעל בעזרת מפעל המתמחה בהפעלת הוסטלים )עמותה ללא מטרות רווח(, יעלה 3.5 מיליון שקל לשלוש השנים הקרובות, פרק הזמן שבו יוערכו הישגיו ויעילותו. עלות הפרויקט תמומן על ידי ביטוח לאומי )2.5 מליון שקל(, על ידי תורם )תרומה מהקהילה( שישתתף בסכום של חצי מיליון שקל ועל ידי המשתקמות שתשתתפנה בסכום סמלי כל חודש. אגודת ידידי רמב"ם תומכת בפרויקט עד שיימצא תורם. במימון שוטף של הפרויקט משתתף גם משרד הבריאות, שיתקצב חלק מהטיפול לפי מספר המשתתפות בו. הביטוח הלאומי גם יממן מחקר מיוחד שיסקור את התקדמות הפרויקט עצמו. יש לציין כי הביטוח הלאומי הקים בשנה שעברה הוסטל למשתקמות מהפרעות אכילה בהרצליה, אך ההבדל בין ההוסטל בהרצליה לזה שיוקם בצפון הוא שההוסטל הצפוני מיועד לנערות ששיקומן טרם הושלם והן עדיין בסיכון גבוה לסגת למצב של הפרעות אכילה. ההוסטל בהרצליה מיועד לנערות ששיקומן הושלם. לדבריה של פרופ' לצר, פרויקט "צידה לדרך" הוא פריצת דרך חברתית ברמת שיקום הלוקים בהפרעות אכילה בישראל: "במידה שהפרויקט יצליח בתום שלוש השנים שהוקצבו לו, משרד הבריאות מתחייב לשנות את החוק ולהכיר בהפרעות אכילה כזכאיות לסל שיקום בדומה לכל הלוקים בהפרעות נפשיות ופיזיות בישראל". הוסטל לנערות משתקמות מהפרעות אכילה ייפתח בצפון לראשונה בישראל ייפתח בצפון הוסטל עבור נערות הסובלות מהפרעות אכילה ונמצאות בשלב ביניים של המחלה. מדובר בפרויקט בשם "צידה לדרך" שיזמה פרופ' יעל לצר, מנהלת המרפאה להפרעות אכילה ברמב"ם, בשיתוף עם המחלקה למפעלים מיוחדים במוסד לביטוח לאומי, שיממן חלק ארי בפרויקט, ובאישור משרד הרווחה. כיום לא קיימת בארץ מסגרת ציבורית המספקת 8

6 נשים הן לא גירסה מוקטנת של גברים במשך שנים הניחה הרפואה שנשים הן פחות או יותר גירסה מוקטנת של גברים וטיפלה בהן באופן כמעט זהה. ההכרה בהבדלים המשמעותיים מובילה כעת להתפתחותה המואצת של רפואה מבוססת מגדר פרופ' מרק גלזרמן נ שים הן גירסה מוקטנת של גברים, פרט לכך שיש להן איברי מין שונים ויכולת להרות - כך מתוארים לרוב ההבדלים המהותיים בין גברים לנשים. ומבחינת הרפואה המודרנית, בכל הנוגע להתפתחות מחלות שונות ותגובות לטיפולים, אין הבדל בין גברים לנשים. המציאות שונה לחלוטין. במחקר מקיף שפורסם כבר לפני כעשור, התברר נתון מדהים: שני שלישים מהמחלות הפוגעות בשני המינים, גברים ונשים, נחקרו בגברים בלבד, וגם רוב התרופות נוסו על גברים בלבד. כתוצאה מכך, חלק גדול מאוד מהטיפול בנשים מתבסס על ידע שנרכש באמצעות מחקר בקרב גברים, ובעזרת תרופות שיעילותן הוכחה על גברים בלבד - בהנחה שלמין האדם אין חשיבות בהקשר זה. ואולם, בשנים החולפות ניתן לזהות סנוניות ראשונות של שינוי בגישה זו - לא רק באבחון מחלות אלא גם בפיתוח תרופות ייחודי לנשים. כעת ייתכן כי בעשור הקרוב יתחולל שינוי אמיתי: אל רפואת הנשים המוכרת לנו, זו שעוסקת ברבייה, בהריון, בלידה ובמחלות הקשורות לאיברי המין של האישה, תצטרף גם "רפואה לנשים", רפואה מגדרית המכירה בשוני של כל מערכות הגוף של האישה. אני ואויבי אם אמנם קיימים הבדלים משמעותיים בין המינים בכל הנוגע למערכות הגוף, למהלכי מחלות ולתגובות לטיפולים שונים, הרי שקיימת כאן בעיה בקנה מידה אדיר, שרק היום אנחנו מתחילים להבין את היקפה. כך לדוגמה, מערכות החיסון המיועדות להגן על הגוף מפני חיידקים, נגיפים ורעלים שונים מאבדות לעתים את ההבחנה בין "אני" ו"אויב", ותוקפות את הגוף עצמו. כתוצאה מכך מתפתחת שורה ארוכה של מחלות, הנקראות מחלות אוטואימוניות. שכיחותן של רוב המחלות האלו גבוהה הרבה יותר בקרב נשים מאשר בקרב גברים. ייתכן שהסיבה לתגובות יתר של המערכת החיסונית אצל נשים היא שבאופן בסיסי מערכת זאת פעילה יותר אצלן )להבדלים במערכת ההורמונלית יש בוודאי קשר לדבר, אלא שזה אינו מסביר מדוע מצב החולות במחלות חיסוניות מסוימות, כמו טרשת נפוצה, נוטה להשתפר בזמן הריון, ואילו באחרות, כמו זאבת, הוא נוטה להחמיר(. נשים גם יכולות להגיב באופן שונה מגברים לחיסונים: לפני שנים אחדות פותח חיסון להרפס. עד מהרה התברר שעל גברים החיסון הזה לא משפיע, בעוד שלנשים הוא יעיל. למרות זאת, כאשר אנחנו מתחסנים נגד מחלות שונות, נשים וגברים מקבלים בדיוק אותה תרופה ובאותו המינון. דוגמה אחרת: מוחם של גברים ונשים שונה במובנים רבים. נשים מייצרות, למשל, הרבה פחות סרוטונין, חומר שידוע כנוגד דיכאון. ואמנם, דיכאון שכיח בקרב נשים הרבה יותר מאשר בקרב גברים. אחת השיטות הטיפוליות המומלצות היום מבוססת על תרופות המעלות את רמות הסרוטונין בדם. מתברר שתרופות אלו יעילות יותר אצל נשים, ואילו תרופות הפועלות באמצעות מנגנון אחר, כמו אימיפראמין, יעילות יותר בקרב גברים. בכלל, יש הבדלים רבים בתגובותיהן של נשים לתרופות בהשוואה לתגובות הגברים. אחת הסיבות לכך היא מערכת ה- P450, שאחראית לסילוקן של רוב התרופות מהגוף. מערכת זו פועלת באופן יעיל הרבה יותר אצל נשים. כתוצאה מכך, תרופות רבות כמו אנטיביוטיקות מסוימות, סטרואידים, תרופות נגד יתר לחץ דם וואליום, הניתנות במינון זהה לגבר ולאישה, מסולקות מגוף האישה הרבה יותר מהר ועל כן עלולות להשפיע פחות. לעומת זאת, תרופות מסוימות שבטיחותן הוכחה אצל גברים נמצאו מסוכנות לנשים. ב הוצאה תרופה אנטי-אלרגית מהשוק בארצות הברית, אחרי שהתברר שהיא עלולה לגרום להפרעות קצב לב מסוכנות עד קטלניות בקרב נשים. גם לשינויים ברמות ההורמונים במהלך המחזור נודעת השפעה רבה על יעילותן של תרופות שונות. כך למשל, במחצית השנייה של המחזור עולה רמת ההורמון פרוגסטרון. הורמון זה מגביר עוד יותר את פעילות מערכת סילוק התרופות ומשפיע בכך מאוד על יעילותן של תרופות נגד סוכרת, דיכאון, אסתמה ואף אפילפסיה. לדוגמה, נשים הסובלות מאפילפסיה ומטופלות בתרופות מסוימות חוות ריבוי 10

7 התקפים לפני הווסת. אם מתעלמים מההבדלים בפיזיולוגיה בין נשים וגברים, הפתרון יהיה להחליף תרופה או להוסיף תרופות אחרות, אך כאשר מתייחסים לצד המגדרי של הרפואה, ייתכן שכל הנדרש לקראת הווסת הוא להעלות במקצת את מינון התרופות. ואולם, במציאות היומיומית המוכרת לנו, מתי בכלל נשאלה אישה שהתלוננה על החמרה במחלתה שאלה לגבי השלב של המחזור שבו היא נמצאת? ומהי הסיבה לכך שרוב המחקר בתרופות נעשה בעיקר על גברים? ההסבר שלפיו זוהי תוצאה של שליטה גברית רבת שנים במדע ובמחקר אינו מופרך לגמרי, אך ייתכן שדווקא השאיפה להגן על נשים היתה הסיבה לאי הכללתן במחקרים. במילים אחרות, האפליה שנוצרה, מקורה בכוונה טובה: בעקבות ניסוי בתרופות שהשתתפו בו נשים הרות שילדו תינוקות פגועים, הפסיקו למעשה לפני כ- 50 שנה לשתף נשים במחקרים קליניים, וב הוציא מינהל המזון והתרופות האמריקאי,)FDA( המבקר ניסויים קליניים, הוראה המחייבת להימנע מלהכליל נשים בניסויים כאלה. ההוראה הוסרה רשמית רק לפני תשע שנים, בעקבות חקיקה המחייבת לכלול גם נשים במחקרים קליניים. הממשלה הפדרלית בארצות הברית אף יסדה משרד מיוחד לצורך הטמעת החוק, ומשרד הבריאות שם מתנה היום דיון על תרופות בהכללת נשים במחקר. האם כל זה שינה באופן משמעותי את גישת החוקרים? בעיתון המדעי היוקרתי NEJM פורסמו 442 עבודות מחקר קליניות בשנים יותר מ- 75 אחוז מעבודות אלו התבססו, שוב, על ניסויים בקרב גברים בלבד. זאת ועוד, כיוון שהמחקר הקליני, ובמיוחד המחקר לפיתוח תרופות, אורך שנים רבות, הרי שהיום אנחנו עדיין מבססים את השימוש בתרופות על "ידע ישן". כלומר, רוב התרופות הנמצאות בשימוש ומינונן מתייחסים לממוצע גברי )גבר שמשקלו 75 ק"ג(, ללא כל התייחסות למינו של הנזקק להן. מצא את ההבדלים כאמור, אין מדובר רק בצורך בהתאמת מינון התרופה למשקלו של המטופל. השפעת תרופה תלויה בגורמים נוספים רבים, כמו ספיגתה בגוף, רמות השפעתה וכיצד התרופה מסולקת מהגוף. בכל המנגנונים האלה יש הבדלים מהותיים בין המינים. חלקם מוסבר במערכות ההורמונליות השונות, חלקם בסיבות גנטיות והשאר פשוט בלתי ידוע. תרופות הניתנות דרך הפה, למשל, יכולות להשפיע על גבר ואישה באופן שונה, מחמת מערכת עיכול הפועלת באופן שונה. מידת החומציות בקיבה אצל נשים פחותה )למעט במהלך המחזור(, קצב התרוקנות קיבתן איטי יותר באופן משמעותי והמזון עובר את מערכת העיכול הנשית באיטיות רבה יותר. הרכב המרה שונה ואפילו הרכב הרוק וקצב הפרשתו שונה בין המינים. לכן, תרופות שונות הנלקחות דרך הפה משפיעות חזק יותר על נשים, ולו רק מן הסיבה שמשך הזמן הניתן לספיגתן ממושך יותר. מצד שני, ייתכן כי השוני בתפקוד מערכת העיכול הוא הסיבה לשכיחות רבה יותר של אבני כיס מרה אצל נשים ולעובדה ששכיחות תסמונת "המעי הרגיז" גבוהה אצל נשים פי שישה מאשר אצל גברים. קיים גם שוני בהרכב אנזימים בקיבה, אותם חומרים הנחוצים לפירוק הנוזלים והמוצקים. כך למשל, פירוק אלכוהול בקיבה של גברים יעיל פי חמישה מאשר אצל נשים, על כל המשתמע מכך, אולם מערכת אנזימים מיוחדת האחראית על פירוק רוב התרופות פועלת באופן יעיל יותר אצל נשים. מדוע, אם כן, לטיפול באותה בעיה, גבר ואישה מקבלים )לרוב( אותה תרופה ובאותו מינון? ידוע שלנשים סף גירוי נמוך יותר ורגישות גבוהה יותר לכאב מאשר לגברים, אך קיימים מעט מאוד מחקרים שבדקו את השוני בתגובת המינים למשככי כאבים. בכל זאת ידוע כי נשים מגיבות יותר למשככי כאבים שהם נגזרות של אופיואיטים, וגברים לעומתן מגיבים יותר לתרופות מקבוצה המוגדרת כ"לא סטרוידאלית". למרות זאת, מרשמים למשככי כאבים והוראות היצרן, המופיעים בכל אריזת תרופות, מתעלמים לחלוטין מהבדלים אלה. שכיחות שבץ רבה יותר בקרב גברים מאשר בקרב נשים, אבל הוא קטלני יותר בנשים מאשר בגברים. כך גם באשר להתקפי לב. שנים רבות רווחה דעה כי התקפי לב בקרב נשים נדירים וכי נשים "מוגנות" באופן יחסי מאירועים כאלה. התצפית הזאת נכונה, אך רק עד גיל המעבר. עם התארכות תוחלת החיים, נולדה מציאות חדשה. היום, התקפי לב ומחלות כלי דם מהווים את גורם המוות העיקרי בקרב נשים, ויותר נשים מתות מהם מאשר מכל מחלות הסרטן גם יחד. ממאה גברים העוברים התקף לב, 24 אחוז ימותו בתוך שנה. בקרב נשים, שיעור זה הוא כמעט כפול. הסבר אחד הוא שעד גיל המעבר, בהתחלת העשור השישי לחייהן, נשים נהנות מ"הגנה" מאירועי לב. כלומר, אלה יופיעו אצל נשים מבוגרות יותר מגברים. אבל זו אינה הסיבה היחידה לחומרה היתרה של התקפי לב בקרב נשים. הסימנים להתקף לב הנלמדים בבתי ספר לרפואה נחקרו בגברים ולא בנשים. רבים מכירים את התיאור הקלאסי של התקף הלב, המופיע בכל ספרי הלימוד: כאב פתאומי בחזה השמאלי המקרין ליד שמאל. זאת אכן התמונה הטיפוסית בקרב גברים. אך אצל כמעט 25 אחוז מן הנשים העוברות התקף לב, הסימנים שונים לחלוטין: במקום דקות, האישה תתלונן במשך שעות על קוצר נשימה, עייפות, זיעה ועל כאב עמום שמקרין ללסת, לאו דווקא לכתף או ליד שמאל. לא מפתיע אפוא ששילוב בין דעות מיושנות )לגבי שכיחות התקפי לב בקרב נשים( וחוסר ידע לגבי השוני בסימפטומים עלול לעכב את האבחנה באופן מסוכן. אחת מכל ארבע נשים המגיעות למיון עם סימנים של התקף לב נשלחת הביתה! וגם כשנשים מטופלות בגלל התקף לב, מתברר שחלק לא מבוטל מהתרופות להמסת קרישי דם וייצוב אי סדירות בקצב פעילות הלב יעילות פחות בקרב נשים ובחלקן אף מחמירות את מצבן. בצדק הועלתה המודעות לגבי סרטן השד בקרב האוכלוסיה. אנחנו עדים להתקדמות מרשימה של הליכים אבחנתיים וטיפוליים, אך כבר לפני 20 שנה יותר נשים מתו מסרטן הריאה מאשר מסרטן השד. הסיכון אצל נשים - המעשנות אותו מספר סיגריות ביום כגברים - לחלות בסרטן הריאה, גבוה ב- 70 אחוז מאשר בקרב גברים, וזה קשור רק חלקית להיות הריאות שלהן קטנות יותר. לתופעה זו יש גם הסבר גנטי. לא רק נשים נפגעות מהעדר רפואה מגדרית. יש גם מחלות שהידע המדעי לגביהן נצבר כמעט אך ורק בקרב נשים. שכיחות דילול העצם אצל נשים מבוגרות עולה על 50 אחוז אך גם כ- 20 אחוז מהגברים סובלים מהמחלה. אחת מתשע נשים תחלה בסרטן השד ורק אחד מאלף גברים, אך לגבי שתי המחלות, אין בידינו אפילו די ידע כדי לקבוע מה הם ערכי מעבדה נורמליים אצל גברים, כי כל עבודות המחקר נעשו בקרב נשים בלבד. התעלמות מהשוני במערכות הגוף בין גברים לנשים עלולה להוביל לאבחנות מוטעות, לתת-טיפול או לטיפול יתר. אותן מחלות תוקפות נשים וגברים, אבל לעתים קרובות מהלך המחלה וסימניה שונים, וכך גם התגובה לטיפול. לסיכום, הצעדים הראשונים לקראת אימוץ הרפואה המגדרית כבר נעשו. בסוף שנות ה- 90, ד"ר מריאן לגטו יסדה באוניברסיטת קולומביה מרכז לחקר תחום זה. בתחום המיילדות המודרנית, התפתח מודל יעיל ומתפקד למופת של הרפואה המגדרית. כיום, אין חולק על כך שמחלות כמו יתר לחץ דם, סוכרת, מחלות אוטואימוניות למיניהן ואפילו בעיות כירורגיות "מתנהגות" אחרת ודורשות שיטות טיפוליות אחרות, כאשר אישה נמצאת בהריון. עכשיו יהיה עלינו להפנים שהשוני מתבטא לא רק בגלל הריון, אלא מעצם העובדה שמדובר במין אחר, באישה. )מאמר זה מוקדש למורי וחברי היקר, ד"ר דינו ברנשטיין ז"ל, שנפטר מסרטן השד שאובחן מאוחר מדי( פרופ' מרק גלזרמן, מנהל בית החולים לנשים במרכז הרפואי רבין, ראש החוג למיילדות וגינקולוגיה, אוניברסיטת תל אביב 11

8 12

9 הרופא, הרב והמטופלת הדתייה המפגש בין הרפואה והדת מעמיד קשיים בפני הרופא מחד והרב מאידך, כאשר המטופלת נמצאת בתווך. זה הוא מפגש בין תרבויות והשקפות עולם שונות, המעורר את הצורך למצוא דרך, שביל זהב שיהיה מקובל ואפשרי לכל הנוגעים בדבר פרופ' חיים יפה ה יהדות הרבתה לעסוק ברפואה, במחלות ובקשר בין החולה למשפחה ולקהילה. פרופי ליבוביץ ז"ל, 1 בכותבו על תולדות הרפואה בירושלים, מצטט את הרמב"ם שכותב: "ביקור חולים מצווה על הכל, אפילו גדול מבקר את הקטן ומבקרים הרבה פעמים ביום וכל המוסיף, הרי זה משובח ובלבד שלא יטריח. וכל המבקר, כאילו לקח חלק מחוליו והקל מעליו. וכל שאינו מבקר, כאילו שופך דמים". 2 נכון יהיה להניח כי קיום מצווה זו של ביקור חולים וטיפול מסור של המשפחה שימש לאורך מאות שנים מעין תחליף לבית חולים כמוסד ציבורי. על פי ההלכה היהודית, אין ביקור חולים מצטמצם בשיחה ובעידוד החולה. יש לטפל בו ממש. מצווה זו והתא המשפחתי והחברתי היו מאוד מפותחים בין היהודים בימי התלמוד וימי הביניים. לכן, לא הורגש הצורך מצד החברה בהקמת מוסדות ציבוריים כאלה ואחרים שישמשו כמקום אכסניה לחולים ופגועים. התפתחות הרפואה, גידול האוכלוסיה היהודית, ריבוי צרכיה והחופש היחסי לו זכתה, מביאים את הקהילה הספרדית בלונדון להקים בית חולים יהודי ראשון בשנת ההמשך היה בארץ ישראל תחת השלטון העותומני. בעיר העתיקה בירושלים מוקם בשנת 1855 בית חולים האשכנזי ביקור חולים ובשנת 1879 בית חולים ספרדי, משגב לדך. הקמתם של בתי חולים אלה נועדה בראש וראשונה למנוע מיהודים לקבל טיפול רפואי במוסדות נוצריים בעלי אופי מיסיונרי שהיו מפוזרים לרוב בירושלים. בבתי החולים הנוצריים יכלו היהודים לקבל טיפול חינם אך מצוות היהדות לא נשמרו וציד נשמות נעשה במוסדות אלה על מנת להעביר את היהודים על דתם. עם קום המדינה בשנת 1948, חל שינוי משמעותי במערכת הבריאות. המערכת התפתחה והתאימה עצמה לעידן המודרני של המאות ה- 20 וה- 21. מרכזים רפואיים התפתחו והתמקצעו בתחומים שונים ורבים. הדבר הביא למהפכה בתחומי טיפול שונים - בפריון, בהשתלות, בהמטולוגיה, באונקולוגיה, בקרדיולוגיה ועוד. התפתחויות המחייבות את האוכלוסיה החרדית להיעזר במרכזים אלה גם אם הם מנוהלים ברוח חילונית. במקביל להתפתחות הרפואה, חל שינוי דמוגרפי במספר החרדים ובאופן פיזורם במדינה. משקלם היחסי עלה ולצרכיהם הייחודיים במפגש עם המערכת החילונית יש הד גדול הרבה יותר )טבלה 1(. מ עד 2002 עלה במעט )שבעה אחוזים( קצב הגידול באוכלוסיה החרדית אך קצב הגידול באוכלוסיה החילונית קטן בצורה משמעותית, כמעט בחצי, משני אחוזים לשנה לאחוז אחד בלבד. נטייתן של אוכלוסיות חרדיות ודתיות להתקבץ לאזורי מגורים הומוגניים מחדדת באזורים מסוימים את שאלת האינטראקציה בין הציבור הזה לבין הממסד הרפואי החילוני. טבלה 2 ממחישה את הרוב הדתי בירושלים לעומת מיעוט בערים חיפה ותל אביב. הלשכה המרכזית לסטיסטיקה הגדירה 42 אזורים סטטיסטים, חרדיים, ש- 33 מהם עירוניים. 17 בירושלים, 12 בבני ברק, שניים באשדוד, אחד בנתניה ואחד בבית שמש. בירושלים רבתי בלבד קיימים 18 אזורים סטטיסטים המוגדרים כחרדיים. אם נוסיף להם את אזורי בית"ר, אלעד ומודיעין עילית, נקבל אוכלוסיה גדולה מאוד המקבלת את שירותיה הרפואיים בירושלים. דבר זה מגביר עוד יותר את מספר החרדים והדתיים שאיתם הרופאים באים במגע. 13

10 טבלה 1. קצב הגידול באוכלוסיה החרדית בהשוואה לחילונית חילונים חרדים המספר הגדל והולך, ריכוז האוכלוסיה וחיי קהילה מפותחים הגבירו את נחישות אוכלוסיה זו לקבל רפואה שתבוצע על פי ההלכה היהודית. כאזרחים במדינתם, תביעה זו מופנית למדינה, קרי לבתי החולים ולרופאים שאינם בהכרח שייכים למגזר שלהם. הרצון והצורך לקבל רפואה על פי דרכם בלבד כל כך חזקים, עד כדי הקמת בתי חולים משלהם: לניאדו בקריית צאנז, מעייני הישועה בבני ברק ובעתיד הקרוב אושר וכבר מתוכנן בית החולים של חסידות גור באשדוד. מכל זאת נובע כי אוכלוסיה מכובדת זו, הן במעמדה והן בגודלה, גם אם היא שונה מהחילונים, היא בעלת זכויות לגיטימיות. זוהי אוכלוסיה שאת דרכיה צריך ללמוד, לכבד ולרכוש את אמונה. זאת בכדי שציבור אחיד ומאוחד זה יוכל לקבל את שירותי הרפואה המתקדמים ביותר. הדרך היחידה להשגת מטרה זו היא מציאת שביל זהב בין תפישת העולם הרפואית והחרדית. גורם המחלוקת בין הממסד הדתי לבין הממסד הרפואי גורם חשוב ביצירת המחלוקת בין הממסד החרדי/ דתי לבין הממסד הרפואי חילוני הוא מיקומה המרכזי של ההלכה היהודית בחיי האוכלוסיה החרדית/ דתית. ההלכה עבור הציבור החרדי/ דתי היא אבן פינה, אבן בוחן, מורה נבוכים לכל החלטה הנלקחת במהלך החיים. ללא כל קשר האם ההחלטה היא כבדת משקל או פעוטת ערך, אם היא קשורה לחיי יומיום או לעניינים רפואיים. כדי להדגיש את חשיבות ההלכה בתפישת עולמם של הדתיים, די לבחון את דבריהם של שני אישים, אישיות חילונית ואישיות חרדית. שרת החינוך עד לאחרונה, הגברת יולי תמיר, אמרה: "הממסד הדתי יטיב לעשות אם יורה למאמיניו לפעול על פי הכלל של 'דינא דמלכותא דינא', אחרת ימצאו עצמם מנודים מכלל האזרחים הדמוקרטים". לעומתה, מתייחס לנושא זה הרב גיסר, רב היישוב עופרה: "אם כתוצאה מטעות טראגית נגיע לנקודה בה יילחץ האדם הדתי לקיר ויצטרך להכריע בין תורה לבין חוק - הוא יבחר בתורה, משום שהיא הבסיס להשקפת עולמו". גם השרה תמיר וגם הרב גיסר לא התייחסו בדבריהם לנושאים רפואיים. אך ניתן להקיש ממה שאומר הרב גיסר כי עבור הציבור הדתי, ההלכה היא הדרך היחידה ללכת בה והשמירה על דרך זו היא מבחינת ייהרג ובל יעבור. מהות ההלכה ההלכה היא דין תורה, שולחן ערוך של יעשה ולא יעשה. דברים הכתובים שחור על לבן. כל רב צעיר ומתחיל יכול לומר מהו דין תורה, מהן מצוות עשה ואל תעשה. אך בנוסף לשולחן ערוך זה, מסתמך הציבור החרדי והדתי על גוף נוסף של חכמים, גדולים בתורה שהם פוסקי דעת תורה. הם מורי הדרך של הציבור ותפקידם לבאר ולפרש את ההלכה תוך הכנסת שיקולים ציבוריים ומוסריים במטרה לאפשר לציבור שלהם להיעזר בהתקדמות המדע והרפואה, בלי לפגוע בציווי ההלכה. דוגמאות לכך ניתן למצוא בנושאים כגון נסיעה בשבת. הנסיעה בשבת אסורה. הכנסת נושא פיקוח נפש מאפשרת לתת היתר לרופא להגיע לחולה. אך זה לא מספיק. אם יגיע הרופא, הוא יישאר כל השבת ולא יחזור לביתו. רופא מלכתחילה לא ירצה לצאת למסע כזה שישאיר אותו בבית החולים או בביתו של החולה. כדי להביא לכך שרופא לא יסרב לקריאה בשבת, אפשרו להם גדולי הדור לא רק להגיע לחולה אלא גם לחזור ממנו. נושאים נוספים שהעסיקו את גדולי התורה הם טיפולי ההפריה החוץ גופית, תרומת ביציות ופונדקאות. במשך שנים לא מעטות התלבטו פוסקי הדור האם ניתן הלכתית לאשר פעולות אלו. הבעיות שעמדו בפני הפוסקים היו קשורות בעיקר לטעויות בהחלפת ביציות, זרעונים ועוברים בין מטופלות. טעויות שעלולות להביא לפגיעה בנושאי יוחסין ולגרום לממזרות ולגילוי עריות. הצורך להיעזר בטכניקות רפואיות אלו הביא להתחלת תהליך שהלך והתגלגל בין גדולי הדור במשך שנים, עד שנמצא הסידור שגם הרופא חילוני כדתי יוכל לתת את הרפואה הזו והמטופלת החרדית/ דתית תוכל לקבלה מבלי שתיפגע השקפת עולמה. הטיפול בנושאים אלה ורבים אחרים אינו פשוט עבור פוסקי ההלכה. הם מבחינת מדרון תלול, ובמדרון תלול, קל מאוד לאבד שליטה, במיוחד כאשר ההיתרים ניתנים בקלות ולכן הפוסקים, גדולי התורה, נוהגים בשמרנות רבה, בוחנים את הדברים לעתים במשך שנים, עד למציאת הדרך לתת היתר. הרופא המטפל חייב להבין כי המטופלת החרדית/ דתית לעולם תפנה לרב, לפוסק, לגדול בתורה, בכדי שיבחן את הדברים הנאמרים לה על ידי הרופא לאורה של ההלכה. המטופלת סומכת לחלוטין על הרב שהתשובה שתינתן לה תהיה הטובה ביותר עבורה. התשובה תראה לה את הדרך הנכונה ביותר מבלי לפגוע בציווי ההלכה. לא מעט פעמים ולעתים גם בצדק מבחינתנו כרופאים, קשה לנו להתמודד עם החלטתו של הרב כאוטוריטה נוספת בתחום המומחיות שלנו. מצוקה זו יכולה להביא את הרופא, לעתים, לאמירות מזלזלות בסמכות התורנית. הכעס המתעורר הוא מובן, היות שהאחריות המוטלת על הרופא היא עצומה. אך עלינו להבין ולהפנים כי אין מדובר בפגיעה אישית וכי המטופלת החרדית, שקיום ההלכה הוא בנפשה, תקבל תמיד את דעתו של הרב. גם אם בסוף הדרך יתברר שבמקרה הספציפי עצתנו, דרכנו, היתה הנכונה ודרכו של הפוסק לא פתרה את בעייתה, אמונתה ברב לא תתערער. הרופאים מתמודדים עם הבעיות הללו יום יום. בעבודתם, הם נתקלים בדרישות מצד האוכלוסיה החרדית/ דתית, חלקן מובן וקל לקבלן ואחרות שקשה לקבלן )טבלאות 4-3(. קל לקבל דרישות כמו לבדוק את המטופלת תוך שמירה על צניעותה, מניעה מייחוד, שמירה על הלכות נידה, הדרגתיות בביצוע הבדיקות, חוסר עניין בבדיקות סקר בהריון וסירוב לביצוע סריקת מערכות בשבוע טבלה 2. מידת הדתיות בשלוש הערים הגדולות באחוזים מידת דתיות חרדי דתי מסורתי חילוני עיר: ירושלים 24 חיפה 2 תל אביב טבלה 4. דעת תורה - הקושי לקבל טבלה 3. דעת תורה - קל לקבל בזבוז כספי המערכת צניעות טיפולי פוריות בניגוד למקובלות רפואיות ייחוד הפריה תוך רחמית )IUI( ללא הוריה מתאימה הלכות נידה עיכוב בביצוע ניתוח קיסרי בשעת הצורך הדרגתיות בביצוע בדיקות בירור עקרות בדיקות סקר בהריון סירוב לביצוע סקירת מערכות בהריון 14

11 להריון. לעומת הדרישות שאותן קל לקבל, יש דרישות של הציבור החרדי שקשה להשלים עימן, כגון בזבוז כספי מערכת על ידי טיפולי פריון בניגוד למקובלות הרפואיות, ביצוע בדיקות מיותרות או מניעת ניתוחים קיסריים הנדרשים לשיקול דעתו של המיילד. תופעת מרוץ שליחים קושי נוסף במערכת היחסים שבין הרופא לרב היא תופעת "מרוץ שליחים". כאשר מטופלת נזקקת להחלטה דחופה ולאישור מיידי לפעולה רפואית זו או אחרת מאישיות רבנית, מועברת האינפורמציה הרפואית לרב בדרך חתחתים. מה שנאמר לאישה על יד הרופא, עובר לבעל שמעביר לגבאי, שמעביר לרב. הרב מחזיר לגבאי, שמעביר לבעל שמוסר לאישה, שמחזירה לרופא. העברה זו לכשעצמה מספיקה בכדי לעוות דברים, לייצר דו שיח של חירשים ולהכניס אי דיוקים. אם נוסיף לכך את חוסר הבנת הדברים שנאמרו, תוספות סובייקטיביות של המטופלת והבעל יחד עם מאווייהם והפעלת מניפולציות כאלו ואחרות, נקבל קצר תקשורתי שלעתים עלול להיות הרה גורל. לדוגמה, הרופא רוצה לסיים מיידית בניתוח קיסרי לידה מתמשכת שאינה מתקדמת, למרות פתיחת צוואר גדולה וצירים סדירים. הבעל, שמבקש את ברכתו של הרב, מחסיר מהרב את המידע כי בעברה של אשתו ניתוח קיסרי. הרב, שאינו מודע לגורם סיכון זה, מורה לבעל לומר לרופא להמתין שעה נוספת - שעה שהופכת להיות הרת גורל. לפיכך, חייבים הרופא והרב לשאוף ליצירת קשר בלתי אמצעי. טלפון ישירות לרב, או מכתב שייכתב על ידי הרופא ויועבר לרב. הדבר דורש מהרופאים לקבל את הרב לא כמתחרה על אוטוריטה אלא כבעל סמכה בכוח הדת לפציינטית הדתית, שאותה מעסיקה ההשלכה ההלכתית של ההחלטה הרפואית. דוגמה לדרך שבה הממסד החרדי/ דתי והממסד הרפואי מצאו דרך לפעול יחד כדי לאפשר לחולות לקבל טיפול נחוץ ונדרש, ניתן לראות בפעולות הפוריות,.IVF כדי לבצע פעולות של הזרקת זרע תוך רחמית,)IUI( שאיבת ביציות, הפרייתן והחזרת עוברים לרחם, דורש הממסד הרבני השגחה מטעמו על פעולות אלו, והדבר מתבטא בכניסה של משגיחות ומשגיחים מטעם הממסד החרדי לפעולות המעבדה ולחדר הניתוח. השגחה של נשים או גברים, שאינם אנשי צוות רפואי, על פעולות חדרי הניתוח והמעבדות, תוך שהם מעורבים בעשייה הרפואית, מעלה בעיות של חשיפה לסודיות רפואית ומוסיפה סיכון לגרימת זיהומים. התגובה הראשונה של הרופאים המטפלים היא התנגדות נחרצת. אולם, כאשר הנושא לובן בין שני הצדדים, הבינו הרופאים שמדובר בבעיות דתיות קיומיות. עבור הציבור הדתי/ חרדי, האפשרות שיוחלפו בשגגה עוברים בין נשים או שיוחלף זרע שלא במתכוון, מהווה בעיה קיומית עקרונית, שמעורבים בה נושאי יוחסין, ממזרות וגילוי עריות. בחזקת ייהרג ולא יעבור. הממסד הרפואי הבין כי במידה שלא יאפשר לציבור זה השגחה מטעם, יוותר הציבור הדתי על טיפולים חשובים אלה. תפישתנו כמטפלים שהמשגיחות "שומרות עלינו בגלל חוסר אמון" צריכה לעבור שינוי. הממסד הדתי/ חרדי רוצה פיקוח אך ורק אצל אותם מטפלים שבהם דווקא יש לו 100 אחוזי אמון. הממסד הדתי יודע שאם האמון ברופא ובצוות אינו מלא, גם מאה משגיחות לא תעזורנה. הבנה של עקרונות אלה תעזור לרופאים המטפלים לקבל את ההשגחה בטיפולי הפוריות לא כעלבון וכמקור למתח ולתסכול אלא מתוך הבנה שהדברים באים מצורך הלכתי ודווקא מתוך אמונה במטפלים. בבית החולים ביקור חולים בירושלים למשל, שבו אחוז המטופלים הדתי עולה על 80 אחוז, נוצר מערך קבוע של משגיחות מטעם מכון פוע"ה. משגיחות אלו עוברות הדרכה והכוונה ומהוות עין נוספת השומרת שכל תהליך ההפריה יתבצע ללא טעויות. רשלנות רפואית practice( )mal בעבר, במקרים של רשלנות רפואית לא נהגה החברה החרדית לתבוע נזיקין מהרופאים. הרופא התקבל כשליח, ופגיעות וכשלים שקרו התקבלו כגזירה משמיים. כיום, השתנתה הגישה של החברה החרדית. מסיבות חברתיות, כלכליות ואחרות, מבדילים החרדים בין קבלת הדין האישי, דין שנגזר מידי שמיים, לבין העובדה שאם הרופא התרשל - עליו לשלם. זכותו של כל אדם שחש שנגרם לו עוול, לתבוע. הרופאים למדו לחיות עם זה בכל הקשור לאוכלוסיה החילונית: הצוותים הרפואיים פיתחו רפואה מבוקרת ומתגוננת, פרוטוקולים לטיפולים שונים נכתבו והחתמות על הסכמות מדעת לפעולות שונות הופעלו. עם זאת, לא נתנו הרופאים דעתם לשינויי הלך הרוח בכל הקשור לתביעות רשלנות רפואית בחברה החרדית. דוגמה לשינויי מגמה בחברה החרדית ניתן לראות בכל הקשור לבדיקות סקר בהריון. במשך שנים וגם היום מסרבות המטופלות החרדיות להיעזר במהלך ההריון בבדיקות עזר ובסקירות שונות לגילוי מומים ופגמים גנטיים בעובר. סירוב זה נובע מתוך השקפת עולם האומרת, שגם אם יימצא פגם מבני או גנטי בעובר, לא תתבצע כל פעולה שתפגע בעובר. לאור זאת, קיימת נטייה אצל הרופאים לוותר על הצגת האפשרות לבצע בדיקות סקר אלו בפני האישה החרדית. בנוסף, כאשר כבר נמצא פגם כזה או אחר, לא מביאים הרופאים בפני האישה ובעלה את האפשרות המופיעה בחוק, לפנות לוועדת-על ולבצע הפסקת הריון, גם כאשר העובר הגיע לשלב מעברלגבול החיות. הציבור החרדי לא היה מבצע המתת עובר והפסקת הריון אם היו מוצעים לו, אך למרבה האירוניה תובע את המטפלים לאחר לידת ילד פגוע בטענה כי הרופא לא הביא לידיעתם את האפשרות להפסקת הריון מעבר לגבול החיות. פסק דין של כב' השופט דרורי בנושא זה התפרסם לאחרונה. פסק הדין עוסק בנושא ההולדה בעוולה בחברה החרדית. משפחה חרדית טענה כנגד הרופאים כי כאשר התברר בתחילת השליש האחרון להריון כי העובר פגוע בצורה קשה,הם לא יידעו אותם שהמחוקק מאפשר במקרה כזה לבצע המתת העובר והפסקת הריון, גם כאשר העובר הוא בר חיים. במשפט זה הרופא טען להגנתו, כי היות שמדובר במשפחה חרדית, היה ברור לו כי המשפחה לא תבצע המתת העובר ולכן לא מצא טעם ליידע אותם על אפשרות המתת העובר והפסקת ההריון. השופט בפסק דינו קבע נחרצות כי אל לו לרופא להחליט עבור המשפחה. מחובתו להעמיד בפניהם את כל האפשרויות הטיפוליות גם אם הוא משוכנע שלא היו מממשים את האפשרות. ההורים, ורק הם, יחליטו האם לבצע פעולה זו או אחרת או להתעלם מהממצאים. המסקנה הנובעת מפסיקה זו קשורה לרופאים ולמטופלות החרדיות גם יחד. בפנינו עומדת החובה הרפואית והאנושית לספק ולתעד בכתב לכל המטופלות באשר הן את מרב האינפורמציה מתוך כבוד לזכותן לדעת, לאפשר להן לדון בינן לבין עצמן ולהחליט עם פוסקי ההלכה שלהן כיצד ינהגו במקרה זה או אחר. לסיכום, מערכת היחסים בין הרופא החילוני למגזר החרדי והדתי היא מקום מפגש של תרבויות שונות. לדתיים, ההלכה וההליכה בדרכה הן מבחינת ייהרג ובל יעבור. אצל הרופאים, הדאגה לחולה, הרצון לטפל בצורה הטובה ביותר ובאמצעים החדישים ביותר, הם ערכים עליונים. גם הרופאים וגם הממסד החרדי/ דתי מכוונים לאותה מטרה שהיא טובת המטופלים. כדי להשיג זאת, יש לעשות הכל כדי למנוע התנגשות בין העולם החרדי לעולם הרפואי. הדרך לכך יכולה להיות מושגת אך ורק מתוך פתיחות, כבוד הדדי וליבון משותף של הנושאים הנמצאים במחלוקת. פרופ' חיים יפה, מנהל מחלקת נשים ויולדות, בית החולים ביקור חולים, ירושלים {רשימה ביבליוגרפית} 1. תולדות בתי החולים היהודיים בירושלים שם המחבר: פרופ' יהושע לייבוביץ; מקור המאמר: ספר אסיא ב', עמ' )1981( הרמב"ם, הלכות אבל פרק יד 15

12 16

13 מעקב הריון ורופא המשפחה על תפקידו של רופא המשפחה בייעוץ טרום הריוני, במעקב אחרי האישה ההרה, באיתור ובמניעת מחלות ובעיות בהריון ובהכנה ללידה, הנקה והורות ועל ההבדלים במעקב הריון ברפואת משפחה וברפואת נשים. סקירה ד"ר שלומית סייג ב תחילת ההתמחות ברפואת המשפחה הגעתי למרפאה כפרית שבה נעשה מעקב ההריון על ידי רופאי משפחה ואחיות המרפאה. מאחר שהתלבטתי בתחילה בין התמחות ברפואת נשים לרפואת המשפחה, היה זה עבורי שילוב מאתגר ומספק מקצועית. כיום, במרחק זמן של כשני עשורים, עדיין מתבצעים מעקבי הריון על ידי רופאי משפחה במרפאה שלנו. האחיות העובדות במרפאה הן שותפות משמעותיות במעקב ההריון ומנהלות למעשה את הזימון היזום והמעקב אחרי ביצוע המלצות משרד הבריאות למעקב הריון. הריון הוא תהליך ביולוגי נורמלי, תקופת חיים משמעותית במעגל חיי האישה והמשפחה. מטרת מעקב ההריון היא שמירת הבריאות הגופנית והנפשית של האם והעובר בתוך משפחתה ובחברה שבה היא חיה. כמו כן, כולל מעקב ההריון פעילות מניעה וסקירה לבעיות העלולות להתעורר במהלך ההריון. קיים קשר הדוק בין תקשורת טובה רופא-מטופלת והמשכיות הקשר הטיפולי במהלך ההריון לבין תוצאות תקינות, ולכן רופא המשפחה הוא שמתאים למשימה ביותר. הגישה אל ההריון כתהליך טבעי פיזיולוגי תואמת לפילוסופיה של רפואת המשפחה. רופא המשפחה, לפי גישה זו, מעניק טיפול וליווי המשכי בכל שלבי החיים ולכל המשפחה, ולכן מתאים לתפקיד הליווי והמעקב בתקופת ההריון. בפרק הנרחב הדן בהריון ולידה, באחד הספרים המעודכנים ברפואת משפחה, יש התייחסות לנושאים נוספים הקשורים בהריון: תת פוריות, אמצעי מניעה, הריון במתבגרות, סיבוכי הריון, הנקה וכן הריון לא רצוי והפסקות הריון. 1 במדינות רבות בעולם נערך מעקב ההריון על ידי רופאי המשפחה. בקנדה יש אזורי התיישבות המרוחקים עד 400 ק"מ ממרכזים רפואיים שניוניים. באזורים אלה חסרים רופאי נשים. אין פלא כי פותחה תכנית הכשרה נרחבת ברפואת נשים, מעקב הריון ולידות, המיועדת לרופאי משפחה. 2 האם יש עדיפות למעקבי הריון הנעשים על ידי רופא נשים לעומת רופא משפחה? על שאלה זו ניסו לענות מספר מחקרים. בסקוטלנד נעשתה השוואה במחקר רב מרכזי ב- 1,765 נשים. נבדקו מדדי איכות במעקב ההריון ושביעות רצון בקבוצת הנשים שטופלה על ידי רופאי נשים בהשוואה לרופאי משפחה. לא נמצאו הבדלים בכל המדדים בין שתי הקבוצות. 3 בעבודה נוספת מארצות הברית נערכה עבודה רטרוספקטיבית השוואתית לגבי תוצאות מעקבי הריון שבוצעו על ידי רופאי משפחה לעומת רופאי נשים. לא היה הבדל בין הקבוצות בדרגת הסיכון של ההריון. כלומר, רופאי משפחה ניהלו גם מעקבי הריון בסיכון גבוה. בלידות שנוהלו על ידי רופאי משפחה היו פחות חתכי דופן ולידות מכשירניות ויותר לידות נרתיקיות, יותר לידות נרתיקיות לאחר חתך דופן בלידה קודמת ויותר שימוש בוואקום לעומת לידות שנוהלו על ידי רופאי נשים. 4 קבוצת קוקראן מ בדקה את השפעתן של תכניות מעקב שונות מבחינת מספר המפגשים במהלך ההריון ונותן השירות על שביעות הרצון של המטופלות. נבדקו עשרה מחקרים שכללו כ- 60 אלף נשים. שבעה מחקרים בדקו את השפעת מספר המפגשים ושלושה את השפעת נותן השירות על שביעות הרצון. לא נמצא קשר בין מיעוט מפגשים במהלך ההריון לתוצאות ההריון, אולם נשים במדינות מתפתחות נטו יותר לחוש אכזבה ממיעוט מפגשים. מעקב הריון על ידי רופא משפחה או אחות היה קשור לשביעות רצון טובה יותר בהשוואה למעקב רופאי הנשים. יעילות המעקב נמצאה ללא הבדל משמעותי בין הקבוצות. 5 תפקיד רופא המשפחה בייעוץ טרום הריוני הייעוץ הטרום הריוני הוא חלק מרצף טיפולי באישה הבריאה, רצף העובר מהטיפול בילדה, בנערה המתבגרת ובאישה הצעירה, ייעוץ לאמצעי מניעה עד לליווי במהלך ההריון. הייעוץ הטרום הריוני הוא הזדמנות לשיחה בנושא שיפור הבריאות של האם לעתיד ותינוקה; ייעוץ והדרכה בנושא תזונה נכונה, מתן חומצה פולית, פעילות גופנית, הפסקת עישון ושימוש באלכוהול וסמים, חשיפה לטרטוגנים ותרופות קבועות או מזדמנות. רופא המשפחה, המכיר את האישה היטב, יכול להעריך את הסיכון בהריון: גיל מבוגר או צעיר מאוד, חשיפה לאלימות, ניצול מיני, מחלות זיהומיות, חיסוני אדמת, אבעבועות רוח וצהבת, מחלות מין, איידס וטוקסופלסמה, הימצאות מחלה כרונית כאסטמה, הפרעה פרכוסית או מחלת לב. כמו כן ניתן להעריך גורמי סיכון גנטיים דרך תשאול והיכרות עם בני המשפחה. 1 איגוד רופאי המשפחה האמריקאי מדגיש את תפקיד רופא המשפחה בייעוץ הטרום הריוני, בתגובה לפרסום המלצות המרכז לבקרת מחלות (CDC( האמריקאי בנושא. ההמלצות כוללות עידוד של תכנון המשפחה, הגברת מודעות לחשיבות הבריאות טרם ההריון, הכללת ייעוץ טרום הריוני בביקורי הרפואה המונעת, התערבות וטיפול טרום הריוני במצבי סיכון, התערבות מניעתית אינטנסיבית לאחר הריון עם תוצאה רעה, בדיקה יזומה על ידי הרופא לפני כניסה להריון, כיסוי ביטוחי לבדיקת טרום הריון בנשים מעוטות אמצעים, פיתוח תכניות לקידום בריאות טרום הריונית, מחקר וניטור השיפור בתחום. כל ההמלצות, פרט לשלוש האחרונות, שהן המלצות המיועדות למתכנני השירות ברמה ארצית ואזורית, ניתנות ליישום בעבודתו היומיומית של רופא המשפחה. ההתערבויות הטרום הריוניות שהוכחו מחקרית כיעילות לשיפור תוצאות ההריון הן: תוספת 400 מק"ג ליום חומצה פולית מביאה להפחתת היארעות מומים בתעלה העצבית ביילוד. חיסון אדמת מגן מהופעת תסמונת אדמת מולדת הכרוכה במומים מרובים. איזון סוכרת באם מביא להפחתה משמעותית בהיארעות מומים מולדים ביילוד. באם סוכרתית לא מאוזנת הסיכון לעובר בעל מום הוא פי שלושה מהאוכלוסיה. איזון רמת אלטרוקסין באם עם תת תריסיות מגן מפני הפרעות בהתפתחות הנוירולוגית של היילוד. חיסון דלקת כבד נגיפית B בנשים בסיכון מונע העברת המחלה לעובר וכן מפחית היארעות כשל כבדי, שחמת, סרטן הכבד ומוות מדלקת כבד נגיפית באם. 17

14 סקירה ואיתור נשאות HIV מאפשרים מתן מידע וטיפול מוקדם ומשפיעים על תכנון ותזמון מועד ההריון. סקירה וטיפול במחלות מין מונעים הריון חוץ רחמי, אי פוריות וכאב אגן כרוני. כמו כן הם מאפשרים מניעת מחלה בעובר, מות עובר, פיגור שכלי ועיוורון. החלפת וורפרין לאנטיקואגולנט לא טרטוגני ימנע מומים מולדים. התאמת הטיפול נוגד הפרכוסים לתרופות בעלות השפעה פחות טרטוגנית. מניעת הריון תוך שימוש באיזוטרטינואין תמנע חשיפה מזיקה ומומים מולדים בעובר. הפסקת עישון לפני ההריון יכולה למנוע לידה מוקדמת, משקל לידה נמוך ונזקים נוספים לעובר. הגבלת השימוש המופרז באלכוהול תמנע תסמונת אלכוהול ביילוד ומומים מולדים. טיפול בהשמנת יתר לפני ההריון יקטין את הסיכון למומי התעלה העצבית, לידה מוקדמת, סוכרת, ניתוח בחתך דופן, יתר לחץ דם ומחלה טרומבואמבולית באם. שתי המלצות פשוטות לרופא המשפחה מוצעות במאמר. האחת, לשאול כל אישה בגיל הפוריות האם היא מתעתדת להרות בשנה הקרובה. השנייה, להסביר לכל אישה על הקשר בין התנהגות בריאות ומצב הבריאות על ההריון ועל השפעת ההריון על מצב הבריאות. 6 ד"ר ריסקין-משיח, רופאת נשים העוסקת במעקב הריון בסיכון גבוה, כתבה ב כי ייעוץ טרום הריוני הוא סוג של רפואה מונעת המבוסס על שלושה מרכיבים עיקריים: הערכת גורמי סיכון, קידום בריאות והתערבות. מאחר שרוב הנשים בישראל פונות לרופא הנשים כשהן כבר בהריון, הרי שתפקיד רופא המשפחה הוא חשוב ביותר. ד"ר ריסקין מחלקת את תחומי ההערכה הטרום הריונית לחמישה תחומים: היסטוריה רפואית ותרופות - דוגמה בולטת היא סוכרת, שבה הוכח מעל לכל ספק כי איזון טרום הריוני הוא יעיל וכדאי. היסטוריה משפחתית וגנטית - הימצאות מחלות תורשתיות או מומים במשפחה תאפשר זיהוי מוקדם של נשאות למחלות גנטיות קשות, מה שיאפשר הכנת הזוג וליווי מתאים במהלך ההריון. היסטוריה מיילדותית - אישה שעברה שלוש הפלות או יותר, יש להפנות לבירור הפלות נשנות הכולל ביצוע קריוטיפ לבני הזוג, בירור טרומבופיליה, צילום רחם ובירור אנדוקריני. לידות מוקדמות, רעלת הריון, היפרדות שליה ולידת יילודים קטנים לגיל ההריון מגבירות את הסיכון לסיבוך דומה בהריונות הבאים. אורח חיים והרגלים - הדרכה להפסקת עישון, אלכוהול וסמים, תזונה נכונה - נטילת תוספת חומצה פולית 400 מק"ג ליום, שמירה על משקל גוף תקין, שימוש בחגורת בטיחות בנהיגה, מניעת חשיפה לחומרים כמו ממיסים אורגניים, מתכות כבדות כמו עופרת וכספית, חומרי הדברה חקלאיים, הדבקה בדלקת כבד נגיפית B או.CMV חיסונים וזיהומים - יש לברר קבלת חיסון לאדמת ואם לא ניתן, יש לחסן לפני ההריון. עגבת, מחלה שלא נעלמה מארצנו, מומלץ לבדוק לפני ההריון ולטפל בהתאם.,HIV מומלץ לבדוק בנשים בסיכון כמו צרכניות סמים, זונות ועולות מאפריקה. הוכח כי טיפול לפני ובמהלך ההריון מונע הדבקת העובר. אבעבועות רוח במהלך הריון עלולה להיות מחלה קשה ופוגעת בעובר. מומלץ לחסן לפני ההריון בנשים שלא חלו בעבר. חיסון לדלקת כבד נגיפית B מומלץ לפני הריון. אין כיום המלצה לבדיקה טרום הריונית ל- CMV וטוקסופלסמה. לנשים בסיכון להדבקה, כגון נשים המטפלות בילדים קטנים ותינוקות או מטפלות בחתול, מומלץ לבדוק מצב חיסוני טרם ההריון. כמו כן, מומלץ להדריך נשים לפני ההריון להימנע מאכילת בשר לא מבושל ומגע עם צואת חתולים למניעת הדבקה בטוקסופלסמה. 7 רופא המשפחה פוגש נשים צעירות לא מעט. הן יבואו לחדש מרשם לגלולות למניעת הריון, הן יבואו לטיפול במחלות כרוניות כמו אסטמה, תת פעילות בלוטת התריס או אפילפסיה. הן ישתפו אותנו באירועי חיים כמו סיום לימודים, נישואין, נסיעה לחו"ל. הזדמנויות רבות יש לנו כרופאי משפחה ליזום שיחה על הכנה להריון ולשלב בשיחה המלצות רפואיות והנחיות לקידום בריאות כמפורט לעיל. מעקב הריון במהלך ההריון, רוב הנשים בארץ יפנו למעקב הריון על ידי רופא נשים, אולם חלקן ירצה שרופא המשפחה יעקוב אחרי ההריון בשל הנוחיות, ההיכרות רבת השנים, האמון ומסיבות אחרות. בהנחיות הקליניות של כח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת 2008, מוקדש פרק מכובד למעקב הריון בנשים ללא גורמי סיכון, הכולל המלצות לייעוץ טרום הריוני ופירוט בדיקות השגרה במהלך ההריון: מומלץ להיפגש עם רופא חמש פעמים במהלך ההריון, לבצע בדיקות חודשיות עם אחות וכן לבצע שתי בדיקות על-קול עובר. 8 בפגישה הראשונה בתחילת ההריון, בשבוע הריון 12-8, מומלץ לבצע או להפנות להדמיית על-קול עוברי. יש לוודא מיקום ההריון ברחם והימצאות דופק עוברי וכן הערכת גיל ההריון. מומלץ לדון עם האישה על מהלך ההריון הרצוי לה ולבן זוגה. יש להסביר כיצד נעשה מעקב ההריון השגרתי, מהן הבדיקות המוצעות לאישה ואילו בדיקות קיימות ומקובלות בארץ שאינן ממומנות על ידי משרד הבריאות. מומלץ מאוד להיעזר בהמלצות כתובות. קיים ספרון מעקב הריון ב"שירותי בריאות כללית" ובו פירוט כל ההמלצות למעקב הריון, כולל כל בדיקות הסקר הניתנות בתשלום, כגון בדיקת שקיפות עורפית ובדיקות חלבון עוברי מורחבות. כדאי להמליץ לקרוא את הספרון ולהתייעץ לפני החלטה על בדיקות בתשלום. רופא המשפחה, המכיר טוב את המטופלת הן מבחינת מחלות במשפחתה והן מהפן הסוציו-אקונומי, הוא הכתובת הטבעית לדיון מורכב זה. בפגישה בשבוע יש לדון עם האישה על תוצאות התבחין המשולש או ניקור מי השפיר. בפגישת המעקב בשבוע על הרופא לוודא ביצוע העמסת 50 גרם סוכר, לדון בתשובות סריקת עובר ולהמליץ על מתן נוגדנים נגד D לנשים שהן RH שליליות. בכל מפגשי מעקב ההריון יש לבדוק עלייה במשקל, לחץ דם, בצקת, שתן בסטיק לנוכחות חלבון, סוכר ואצטון. מומלץ לשאול את האישה לגבי מצב רוחה והרגשתה הכללית, שיתוף בן הזוג בחוויית ההריון, תזונה, פעילות גופנית ונטילת תרופות בהריון. יש לוודא ביצוע בדיקות הדם והשתן המומלצות בהריון וכן נטילת תכשיר חומצה פולית ומשבוע 12 תכשיר חומצה פולית + ברזל. בשבוע להריון יש להעריך את גדילת העובר ולודא מצג עובר. ההריון הוא תקופת חיים מיוחדת. אישה הרה נמצאת בסיכון גבוה מהרגיל להתפתחות דיכאון. שיעור היארעות דיכאון לאחר לידה בארץ הוא 23 אחוז וכשני שלישים מהנשים עם דיכאון לאחר לידה נמצאו בתהליך דכאוני כבר בזמן ההריון. על הרופא והאחות לתשאל את האישה ההרה באופן יזום בנושא דיכאון. 9 נשים הרות נמצאות בסיכון מוגבר לחוות אלימות. בסקר לזיהוי אלימות נגד נשים ברפואה ראשונית באנגליה נמצא כי שיעור היארעות אלימות כלפי נשים שהרו בשנה האחרונה הוא 25 אחוז, לעומת 15 אחוז בנשים שלא הרו בשנה האחרונה. המלצת הכותבים היא ליזום סקירת נשים בהריון, למרות שתוצאות סקרים בנושא האלימות במשפחה לא הוכחו כיעילות לזיהוי ואיתור אלימות במשפחה. 10 חלק מתפקידו של רופא המשפחה במעקב ההריון הוא לוודא שהאישה תשקול בחיוב הנקה. אין צורך לפרט את כל תחומי הבריאות שבהם יש יתרון לתינוקות יונקים ואמהות מיניקות. תכניות לעידוד הנקה נמצאו כהתערבות היחידה היעילה ביותר בזמן ההריון להעלאת שיעור ההנקה. מכל ארבע נשים שהשתתפו בסדנה לעידוד ההנקה, אישה אחת הניקה שלושה חודשים או יותר

15 במדינות כמו ארצות הברית, קנדה, אנגליה, אוסטרליה וניו זילנד, שבהן נעשה מעקב הריון על ידי רופאי משפחה, נצפית בעשור האחרון ירידה בהשתתפות רופאי משפחה במעקב הריון. שיעור ההתמחות בקנדה ברפואת משפחה, הכוללת מעקב הריון ויילוד במסגרת ההתמחות, ירד מ- 18 אחוז ב ל- 13 אחוז ב שיעור המומחים הצעירים מ- 35 שנה העוסקים במיילדות ירד אף הוא מ- 26 אחוז בשנת 2001 ל- 18 אחוז ב הסיבה המובילה היא פגיעה באיכות החיים של הרופא. סיבות נוספות לירידה היא הפרעה לשגרת עבודת המרפאה, עלייה בתשלומי הביטוח המקצועי וחשש מתביעות משפטיות, חוסר הכשרה וחוסר ניסיון במעקבי הריון. ההתייחסות להריון ואל לידה כאל מחלה ושימת דגש על הפתולוגיה ומניעת סיבוכים גורמות להתרחקות רופאי משפחה מהמקצוע. באירופה קיימת נטייה גוברת להשתמש בשירותי מיילדות ומוצע מודל מעקב הריון משותף על ידי מיילדת ורופא משפחה. 12,13 בסקר פיילוט אינטרנטי שבוצע בפורום של רמב"ם )פורום רופאי משפחה( ופורום המחלקה לרפואת המשפחה בחיפה, נשאלו ארבע שאלות: 1. האם אתם עושים שיחת הכנה להריון. 2. האם אתם לוקחים חלק במעקב ההריון ואיך. 3. האם אתם משתתפים במעקב הריון חלקי - ייעוץ תרופתי, טיפול במחלות חריפות וכרוניות בהריון. 4. האם אתם חושבים שרופא משפחה צריך לבצע מעקב הריון. מבין 22 העונים לשאלון, 19 דיווחו כי הם משוחחים עם נשים לפני ההריון בהזדמנויות כמו אישה אחרי נישואין או מטופלת חדשה, אחרי חתונה או כשהילד הראשון בן שנה. רופאי המשפחה ממליצים על נטילת חומצה פולית ויש המפנים לייעוץ גנטי. רופאים נענים לבקשת אישה הפונה אליהם לייעוץ ומספרת שהיא מתכננת הריון. 13 מבין 22 הרופאים שענו על השאלון לוקחים חלק במעקב הריון. לרוב, מעקב ההריון מתבצע על ידי רופא נשים אך רופאי משפחה מפנים לבדיקות שגרה, לעל-קול, ומתייחסים לתוצאות בדיקות דם ושתן. 20 מ- 21 העונים על שאלה 3 נוטלים חלק בטיפול בנשים הרות - טיפול במחלות כרוניות וחריפות במהלך ההריון, ייעוץ תרופתי, הכנה להנקה. לרוב ניתן הייעוץ כייעוץ מזדמן ולא במסגרת מעקב מסודר. 17 מ- 20 העונים לשאלה 4 ענו כי רופא משפחה צריך להיות מעורב במעקב ההריון. רופאי משפחה מעלים חששות מביצוע מעקב ההריון: חוסר ידע מספיק, חוסר ניסיון, כפילות למעקב המתבצע ממילא אצל רופא הנשים, עומס רב במרפאה, אחוז גבוה של קשישים. רופאי משפחה מעוניינים להיות חלק מהצוות המטפל באישה ההרה. לסיכום, נראה כי בישראל כמו בכל העולם, מעורבים רופאי משפחה בטיפול ובמעקב בנשים הרות. קיימת עדות מחקרית לכך שאין הבדל משמעותי באיכות הטיפול ושביעות רצון המטופלות במעקב הריון רופא משפחה לעומת רופא נשים. מעורבות רופא המשפחה היא משמעותית ביותר בייעוץ ובהכנת הזוג לפני ההריון, והתערבות וההכנה נמצאו כיעילות במניעת סיבוכים רפואיים לאם ולעובר. במהלך ההריון, לרופא המשפחה תפקיד חשוב בטיפול במחלות חריפות, איזון מחלות כרוניות, איתור מוקדם וטיפול בדיכאון, חרדה ואלימות במשפחה. הכנה להורות ועידוד להנקה הם בין תפקידיו החשובים של רופא מקרה לדוגמה זוג צעיר ובריא, הריון ראשון. האישה ביצעה סקר מורחב לזיהוי הסיכון לתסמונת דאון, הכולל בדיקת על-קול לשקיפות עורפית עוברית + בדיקת דם ל- HCG BETA חופשי + PAPP-A בשליש ראשון וכן תבחין מרובע הכולל בדיקת דם לתבחין משולש )חלבון עוברי, בטא HCG ואסטריול( + אינהיבין -A בשליש השני. התוצאה המתקבלת כנתון סטטיסטי - הסיכון ללידת ולד עם תסמונת דאון חושב 1:20,000. בתקופה שבה אירע המקרה, לפני כארבע שנים, תשובת התבחין המשולש התקבלה במכתב נפרד ממשרד הבריאות. הסיכון לתסמונת דאון לפי התבחין המשולש בלבד )רמת החלבון העוברי, בטא HCG ואסטריול( היה 1:350. יש לציין שיכולת הניבוי של בדיקת ה"סקר המורחב" לגילוי תסמונת דאון הוא כ- 94 אחוז, לעומת יכולת הניבוי של בדיקת "התבחין המשולש", העומדת על כ- 70 אחוז בלבד. הזוג פנה אלי בפעם הראשונה בהריון בשבוע 18 עם שתי התשובות בידיהם, בבקשה לאשר בדיקת ניקור מי שפיר. הסבר מלא של הנתונים הסטטיסטיים ומשמעותם, אשר ניתן גם על ידי וגם על ידי היועץ הגנטי, לא שכנע את הזוג ובסופו של דבר בוצע ניקור מי שפיר. ממקרה זה ניתן ללמוד על חשיבות מתן המידע בשלב מוקדם של ההריון, על חשיבות הבנת המידע על ידי המטופלים ועל מקומו של רופא המשפחה כמסביר, מכיל ושומר סף. ייתכן שהבנה טובה של משמעות בדיקת "הסקר המורחב" היתה עוזרת לזוג להחליט שלא לבצע בדיקת ניקור מי השפיר, או, לחלופין, היתה מביאה לוויתור מודע על ביצוע "הסקר המורחב". המשפחה המעורב במעגל חיי מטופליו. בסקר ראשוני בין רופאי משפחה בישראל עולה כי רופאי משפחה מעורבים במידה מסוימת בטיפול ובמעקב נשים הרות. יש צורך בסקר נרחב יותר לבירור עמדות רופאי המשפחה בנושא חשוב זה. לאור חשיבות הנושא לבריאות הציבור, נראה כי יש מקום לחיזוק ההדרכה והלמידה בנושא הכנה להריון ומעקב ההריון בקרב המתמחים ברפואת המשפחה בישראל. אסיים בתיאור מודל למעקב הריון במרפאה כפרית לרפואת המשפחה בישראל: אישה המעוניינת במעקב הריון במרפאה תופנה לרופא המשפחה שלה. על-קול ראשון ייעשה במרפאה על ידי רופא הנשים, טכנאי או רופא משפחה המיומן בביצוע בדיקת על-קול. האחות מבצעת זימון למעקב הריון, מזמנת לבדיקות מעקב חודשיות ולבדיקת רופא ומוודאת ביצוע בדיקות המעקב השגרתי. רופא משפחה פוגש את האישה על פי נוהל משרד הבריאות וזמין לפניות נוספות לפי הצורך. סקר לאבחון דיכאון בהריון מתבצע על ידי האחיות באופן שגרתי. רופא משפחה מפנה לבדיקות סריקת העובר, דיקור מי שפיר לפי הצורך ובדיקות נוספות בתיאום עם מרפאה מקצועית באזור. רופא נשים המבקר אחת לשבוע במרפאה מייעץ במקרים של סיכון להריון או בעת התלבטות הצוות. ד"ר שלומית סייג, המחלקה לרפואת המשפחה, בית הספר לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, חיפה ושירותי בריאות כללית, מחוז חיפה וגליל מערבי 1. Oxford Textbook of Primary Medical Care. R. Jones 2004 Oxford University Press P Joint position paper on training for rural family practitioners in advanced maternity skills and cesarean section, CJRM Should obstetricians see women with normal pregnancies? A multicenter RCT of routine antenatal care by general practitioners and midwives compared with shared care led by obstetricians. BMJ 1996 Mar 2;312(7030): Perinatal outcomes: a comparison between family physicians and obstetricians. Deutchman ME et als. J Am Board Fam Pract Patterns of routine antenatal care for low-risk pregnancy. Villar J et als Cochrane Database Syst Rev 2001; (4):CD National recommendations for preconception Care: The essential Role of the Family Physician. Dunlop AL. J Am Board of Fam Med 2007 {רשימה ביבליוגרפית} ייעוץ טרום הריוני - לכל. שלומית ריסקין-משיח, הרפואה כרך 143, חוברת ז המלצות כח המשימה הישראלי בנושא: קידום בריאות ורפואה מונעת, בעריכת פרופ' חוה טבנקין,.8 איגוד רופאי המשפחה, ההסתדרות הרפואית בישראל Postpartum depression in an Israeli cohort: demographic, psychosocial and medical risk factors. Glasser et al, J psychosom Obstet Gynecol Identifying domestic violence: cross sectional study in primary care. J Richardson et al BMJ Vol Feb The Effectiveness of Primary Care Based Interventions to promote Breastfeeding. Systematic Evidence Review and Meta-Analysis for the US Preventive Services Task Force. Guise JM et al. Annals of Fam Med 1: Duty to deliver, producing more family medicine graduates who practice obstetrics. McDonald S, Can Fam Phys Vol 53 Jan General practitioners and their role in maternity care. T. Wiegers, Health Policy Vol 66 Issue 1 P

16 הריון צווארי שני דיווחי מקרה והצעה לגישה טיפולית 20

17 ד"ר אמיר הדר, פרופ' יוסי לסינג ד יווח מקרה 1: בת 26 פנתה למיון נשים עקב אי נוחות בבטן תחתונה במשך עשרה ימים. בנוסף, דיווחה על דימום נרתיקי קל שהחל ביום הגעתה למיון. ידוע על וסת סדירה, כל יום, הנמשכת ארבעה עד חמישה ימים. עקב איחור במועד הווסת האחרונה, ביצעה בדיקת הריון ביתית שהיתה חיובית. ללא היסטוריה מיילדותית נוספת. בדיקה גופנית הדגימה סימנים חיוניים תקינים עם לחץ דם 118/83 ודופק של 83 פעימות בדקה. בדיקה גניקולוגית היתה תקינה פרט לדמם נרתיקי קל. בבדיקות דם נמצאו המדדים הבאים: המוגלובין,g/L 13.6 טסיות / mu/ml היתה βhcg ותפקודי קרישה תקינים. הרמה בסרום של mm3 בסונאר טראנסואגינלי הודגם שק הריון קטן ממוקם בצוואר הרחם. האישה אושפזה במחלקת נשים. לאחר שלושה ימים הרמה בסרום של βhcg היתה mu/ml בסונאר טראנסואגינלי חוזר הודגם שק הריון עם שק חלמון ממוקם בצוואר הרחם. לא הודגם קוטב עוברי. דיווח מקרה 2: בת 39 הופנתה למיון לאחר שאובחן בסונאר הריון צווארי התואם לשבעה שבועות הריון. היסטוריה מיילדותית של ההרה כללה שלוש הפסקות הריון יזומות בגרידות, הפלה ספונטנית אחת ושתי לידות נרתיקיות ללא סיבוכים. בדיקה גופנית הדגימה סימנים חיוניים תקינים עם לחץ דם 124/86 ודופק של 85 פעימות בדקה. בדיקה גניקולוגית היתה תקינה. בבדיקות דם נצפו הנתונים הבאים: המוגלובין,g/L 14.1 טסיות / mu/ml היתה βhcg ותפקודי קרישה תקינים. הרמה בסרום של mm3 בסונאר טראנסואגינלי הודגם שק הריון המכיל עובר תואם לשישה שבועות הממוקם בצוואר הרחם. דופק עוברי לא הודגם. רקע: הריון צווארי הוא צורה נדירה של הריון חוץ רחמי שבו ההריון מושרש בתעלה האנדו- צרביקאלית. הריון צווארי תואר לראשונה ב וכונה בשמו ב שכיחות: השכיחות המדווחת היא 1/9,000 לידות. 2 הריון צווארי מהווה פחות מאחוז אחד מכלל ההריונות מחוץ לרחם. 3 גורמים: הסיבה אינה ידועה. נדידה מואצת של הביצית המופרית דרך הרחם, שינוי ביכולת ההשרשה של רירית הרחם ונזק לתעלה האנדו-צרביקאלית יכולים להוות גורמים תורמים. 1 גורמי הסיכון שתוארו תומכים בהסבר זה וכוללים גרידות בעבר, 4 שימוש בהתקן תוך רחמי וזיהומי אגן. 5 מספר מחקרים אחרונים הציעו שכיחות מוגברת של הריון צווארי בנשים שעברו הפריה מחוץ לרחם. 6 הריון מחוץ לרחם מתרחש ב- 0.1 אחוז מההריונות שהושגו על ידי הפריה מחוץ לרחם ומהווה 3.7 אחוזים מהריונות מחוץ לרחם הנגרמים לאחר הפריה מחוץ לרחם. 7 קליניקה: דימום נרתיקי ללא כאב בשליש ראשון של ההריון הוא סימן מאפיין של הריון צווארי. 2 חשוב לחשוב על אפשרות של הריון צווארי בחולות עם תמונה זו כיוון שאבחנה מוקדמת קריטית לשם מניעת סיבוכים וטיפול מוצלח, כפי שיתואר בהמשך. קיימים גם דיווחים על חולות שפנו עקב כאבי בטן תחתונה והתכווצויות. בדיקה גופנית התומכת בהריון צווארי כוללת צוואר רך, מוגדל מאוד באופן יחסי לרחם - מצב המכונה "שעון חול", פה חיצוני של הצוואר מעט פעור עם דימום מתוכו. לעתים ניתן להדגים מעבר לפה החיצוני הפתוח נגע צווארי כחול או סגול. 2 אבחנה: האבחנה של הריון צווארי מבוססת על בדיקת סונאר נרתיקי. הקריטריונים הסונוגרפיים לאבחנה של הריון צווארי כוללים : 9,8,2,1 1. שק הריון מוקף בטבעת אקוגנית הממוקם בתעלה הצווארית. 2. פה פנימי של הצוואר סגור. 3. חדירה טרופובלסטית לרקמה האנדו-צרביקאלית. אבחנה סונוגראפית של הריון צווארי נכונה ב אחוז מהמקרים. 2 Magnetic resonance imaging יכול לעזור במקרים הקשים לאבחנה, אך אינו משמש בשגרה באבחון הריון צווארי

18 תרשים 1. אלוגריתם טיפול מוצע: הריון אקטופי צווארי אבחנה מבדלת: האבחנה המבדלת העיקרית היא בין הריון צווארי לבין הריון תוך רחמי הנמצא בתהליך של הפלה כאשר חומר ההריון לא עבר דרך הפה החיצוני של הצוואר. 9,8,1 קיימים שני קריטריונים סונוגראפיים נוספים המבדילים בין שני המצבים הללו: 1. sign",the "sliding כאשר האדם שמבצע את הבדיקה לוחץ על צוואר הרחם עם המתמר, שק הריון בתהליך הפלה מחליק כנגד תעלת הצוואר. תנועה זו לא תימצא בהריון צווארי מושרש. 2. הדגמה של זרימת דם פריטרופובלסטית פעילה לחומר ההריון דורשת שימוש ב- US.color Doppler אם האבחנה עדיין בספק, יש לבצע סדרת בדיקות סונוגראפיות במהלך מספר ימים במטרה להבדיל בין הפלה מתוך הרחם והריון צווארי או לשקול בדיקת. 1 MRI אבחנה מבדלת נוספת כוללת הריון בצלקת של ניתוח קיסרי קודם. יש לשקול אבחנה זו אם שק ההריון ממוקם בסגמנט תחתון קדמי של הרחם וחלל הרחם והחלל האנדוצרביקאלי ריקים. 11 פוריות לאחר הריון צווארי: קיימות מספר עבודות המקשרות בין הריון צווארי קודם ועלייה קטנה בשכיחות של הריונות מחוץ לרחם ולידות מוקדמות בהריונות הבאים. 2,1 טיפול המצב ההמודינאמי של האישה מתווה את אופן הטיפול הראשוני בה )ראה תרשים 1(. באישה לא יציבה, תתבצע אחת מהפעולות הבאות: 1. טמפונדה 12,1 על ידי: א. packing של הנרתיק או הצוואר. ב. פולי קטטר - הכנסת פולי קטטר מעבר לפה החיצוני ומילוי הבלון להשגת המוסטאזיס. יש להשתמש בפולי קטטר עם בלון 30 מ"ל שיכול להכיל עד 100 מ"ל. טמפונדה לרוב תבוצע לאחר טכניקות טיפול אחרות ( כמו גרידה של הצוואר( הגורמות לדימום. 2. הפחתה של אספקת דם לאזור הצוואר 13,1 באמצעות: א. תפר צווארי. ב. קשירה של כלי דם גדולים, כולל עורקים צוואריים, עורקי הרחם ועורקי האליאק הפנימי. ג. אמבוליצזיה באנגיוגראפיה )יפורט בהמשך(. הפחתה באספקת הדם להריון צווארי שימושית בהכנה לטיפול ניתוחי כדוגמת גרידה, או בשילוב עם כימותרפיה. 22

19 3. כריתת רחם ראשונית תבוצע בדימום חזק, עקשני, שלא ניתן לשליטה. 1 באישה יציבה, טיפול דפיניטיבי יינתן לאחר בדיקת סונאר וקביעת גיל ההריון ונוכחות/אי נוכחות דופק עוברי. הטיפול כולל: 1. הוצאה כירורגית של הטרופובלסט על ידי: א. גרידה - לפני הכימותרפיה שתתואר בהמשך, היה זה הטיפול הזמין היחידי שאפשר שימור פריון באישה. הסכנה העיקרית בפעולה היא דימום. גרידה באינדיקציה זו הסתיימה בחמישית מהחולים בכריתת רחם. 14,12 מספר דיווחים תיארו שימוש בגרידה להסרת הריון צווארי ללא דופק שהודגם בסונאר לאחר כימותרפיה. 1 ב. כריתת רחם כאשר ההרה יציבה תתבצע כאשר הריון צווארי אובחן בשליש שני או שלישי של ההריון. כמו כן, תישקל בנשים שאינן מעוניינות בפריון בעתיד )ובעיקר אם קיימת פתולוגיה רחמית נוספת( בכדי למנוע עירויי דם וניתוח חירום טיפול תרופתי - כימותרפיה סיסטמית - אין קריטריונים לבחירת מועמדות מתאימות לטיפול תרופתי במצב של הריון צווארי, פרט לאישור כי החולה יציבה המודינאמית. החומר הסיסטמי השכיח ביותר בשימוש הוא מטוטרקסט. הניסיון בשימוש של מטוטרקסט לטיפול בהריון צווארי הוא מוגבל. בספרות קיימים פרוטוקולים שונים לשימוש במטוטרקסט )מתן סיסטמי חד פעמי או רב פעמי של מטוטרקסט, הזרקה מקומית לתוך שק ההריון של מטוטרקסט או שילובים של השיטות(. 15 לאחרונה מתווספים דיווחי מקרה התומכים בשימוש בפרוטוקול ארוך הכולל מתן רב פעמי של מטוטרקסט 1 מ"ג/ק"ג לתוך השריר לסירוגין עם "הצלה" )"rescue"( של חומצה פולינית 0.1 מ"ג/ק"ג. שיעור ההצלחה של טיפול זה הוא 80 אחוז לערך במחקרים שונים. 14 נראה כי מטוטרקסט יעיל יותר ככל שגיל ההריון צעיר יותר. 1 תופעות לוואי המיוחסות לטיפול במטוטרקסט הן מינימליות וכוללות דיכוי מח עצם, הפרעות במערכת העיכול ועלייה זמנית ברמת אנזימי הכבד. 1 בהריונות מתקדמים יותר, כאשר קיימת פעילות לב עובר, ניתן לשלב מתן מטוטרקסט עם הזרקה מקומית של פוטסיום כלוריד לתוך מי השפיר או לב העובר כדי לגרום למות מיידי וכך להאיץ את ספיגת ההריון, שיכולה לקחת מספר חודשים. 15 כפי שהוזכר, אחת הדרכים להתמודד עם דימום נרתיקי כבד בנוכחות הריון צווארי היא אמבוליזציה באנגיוגרפיה. אמבוליזציה של עורקי הרחם הוצעה כשיטה יעילה בטיפול בהריון צווארי באינדיקציות הבאות : 17,16,2 1. לפני ביצוע ריקון ניתוחי של הריון צווארי למניעת דימום. 2. שליטה על דימום שהתרחש לאחר ביצוע ריקון ניתוחי של ההריון. 3. בשילוב עם טיפול תרופתי. השיטה כוללת צנתור והחדרה של ג'לפואם לכלי הדם המסוים שגורם לחסימה זמנית )שבועיים-שישה שבועות( שלו ומאפשר התפתחות של דם קולטרליים. התפתחות זרימת הדם הקולטרלית מתחילה להתפתח בתוך שעות מהפעולה, ולפיכך הריקון הניתוחי צריך להיעשות בסמוך לאמבוליזציה, בטווח של עד 24 שעות. אין דיווחים על איסכמיה של הרחם כתוצאה משיטה זו. בכל אופן, תזוזה של החומר המשמש לאמבוליזציה לסעיף האחורי של העורק ההיפוגסטרי תוארה ויכולה לגרום לצליעה שלרוב חולפת. 17,16,2 דיווח על תיאורי המקרים דיווח מקרה 1: החולה היתה יציבה ולפיכך הוחלט על התחלת טיפול תרופתי. הוחל טיפול במטוטרקסט 1 מ"ג/ק"ג לסירוגין עם מתן לויקוורין 0.1 מ"ג/ק"ג. לאחר עשרה ימים וחמש מנות של מטוטרקסט ולויקוורין לסירוגין, הרמה בסרום של βhcg היתה 582. mu/ml סונאר טראנסואגינלי הראה כי שק ההריון נעלם. דיווח מקרה 2: החולה היתה יציבה ולכן נבחר טיפול תרופתי במטוטרקסט. בדומה למקרה הקודם, הוחל טיפול במטוטרקסט 1 מ"ג/ק"ג לסירוגין עם מתן לויקוורין 0.1 מ"ג/ק"ג. לאחר שתי מנות של מטוטרקסט ולויקוורין לסירוגין, הרמה בסרום של βhcg היתה mu/ml סונאר טראנסואגינלי הדגים שק הריון המכיל עובר תואם לשבעה שבועות וחצי הממוקם בצוואר הרחם. דופק עוברי הודגם. בשל עלייה מהירה ברמת βhcg והופעה של דופק עוברי, הוחלט על ביצוע גרידה. לפני ביצוע הריקון הניתוחי של ההריון הצווארי, הוכנה ההרה עם צנתר בכל אחד מעורקי הרחם לשם ביצוע אמבוליזציה מיידית במידה שיחל דימום חזק. הגרידה הסתיימה ללא דמם חריג ולפיכך לא היה צורך בביצוע אמבוליזציה. בדיקה פתולוגית של החומר שהוצע מהצוואר בגרידה אישרה כי מדובר בחומר הריוני. רמת βhcg התאפסה לאחר ארבעה שבועות. כחודשיים וחצי לאחר הגרידה הופיעה וסת תקינה. לסיכום, בנשים עם הריון צווארי שאינן יציבות המודינאמית, המטרה הראשונית היא ייצוב האישה. בנשים היציבות המודינאמית, ההמלצה היא טיפול תרופתי - מטוטרקסט סיסטמי בפרוטוקול ארוך לבד או בשילוב עם טיפולים נוספים בהתאם לנסיבות. הוצגו שני מקרים שבהם הפעילות והיעילות של מטוטרקסט היו שונות. במקרה הראשון מטוטרקסט היה יעיל, בעוד במקרה השני - לא. השוני ביעילות הוא, ככל הנראה, תוצאה של רמות βhcg שונות המשקפות פעילות טרופובלסטית אחרת. מכאן, למרות שמטוטרקסט פחות חודרני, פעילותו מוגבלת למצבים מסוימים. ברמות βhcg נמוכות מטוטרקסט הוא כלי יעיל בטיפול בהריון צווארי. בכל אופן, ברמות βhcg גבוהות יש לשקול שילוב עם טיפולים נוספים כולל הסרה ניתוחית של ההריון עם הכנה או ביצוע אמבוליזציה מניעתית של עורקי הרחם למניעת דימום אפשרי. ד"ר אמיר הדר, מחלקת נשים, בית החולים ליולדות ע"ש ליס, פרופ' יוסי לסינג, מנהל בית החולים ליולדות ליס, מרכז רפואי תל אביב {רשימה ביבליוגרפית} 1. Lawrence ML, Claire LW. Cervical ectopic pregnancy-diagnosis with endovaginal ultrasound examination and successful treatment with methotrexate. Arch Fam Med.2000; 9: Ushakov FB, Elchalal U, Aceman PJ, Schenker JG. Cervical pregnancy: past and future. Obstet Gynecol Surv. 1997; 52: Marcovici I, Rosenzweig BA, Brill AI, Khan M, Scommegna A. Cervical pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 1994;49: Shinagawa S, Nagayama M. Cervical pregnancy as a possible sequela of induced abortion. Am J Obstet Gynecol. 1969;105: Dicker D, Feldberg D, Samuel N, Goldman JA. Etiology of cervical pregnancy. J Reprod Med. 1985;30: Weyerman PC, Verhoeven ATM, Alberda AT. Cervical pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer. Obstet Gynecol. 1989;161: Karande VC, Flood JT, Heard N, et al. Analysis of ectopic pregnancies resulting from in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1991;6: Jurkovic D, Hacket E, Campbell S. Diagnosis and treatment of early cervical pregnancy: a review and a report of two cases treated conservatively. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996;8: Hofmann HM, Urdl W, Hofler H, et al. Cervical pregnancy: case reports and current concepts in diagnosis and treatment. Arch Gynecol Obstet. 1987;241: Bader-Armstrong B, Shah Y, Rubens D. Use of ultrasound and magnetic resonance imaging in the diagnosis of cervical pregnancy. J Clin Ultrasound. 1989;17: Wang YL, Su TH, Chen HS. Laparoscopic management of an ectopic pregnancy in a lower segment cesarean section scar: a review and case report. J Minim Invasive Gynecol. 2005;12: Ushakov FB, Elchalal U, Aceman PJ, Schenker JG. Cervical pregnancy: past and future. Obstet Gynecol Surv. 1996;52: Kung FT, Lin H, Hsu TY, et al. Differential diagnosis of suspected cervical pregnancy and conservative treatment with the combination of laparoscopy-assisted artery ligation and hysteroscopic endocervical resection. Fertil Steril. 2004; 81: Jurkovic D, Hacket E, Campbell S. Diagnosis and treatment of early cervical pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996;8: Yao M, Tulandi, T. Practical and current management of tubal and non-tubal ectopic pregnancirs. Current Problems in Obstetrics, Gynecology and Fertility. 2000;23: Hansch E, Chitkara U, Mcalpine J, El-sayed Y, Dakw MD, Razavi MK. Pelvic arterial embolization for control of obstetric hemorrhage: a five year experience. Am J Obstet Gynecol. 1999;180: Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, et al. Cervical ectopic pregnancy. Radiology. 1994;191:

20 אבחון טרום השרשתי למחלות שביטויין בגיל מבוגר היכולת להקדים את האבחון הגנטי לשלבים מוקדמים של העובר עוד טרם ההשרשה ברחם, בטכנולוגיית,)Preimplantation Genetic Diagnosis( PGD מייצרת סביבה לא מעט סוגיות אתיות, ביניהן סוגיית אבחון מחלות והפרעות שונות אשר מתבטאות קלינית בגיל מבוגר. סקירה פרופ' אלכס סימון, פרופ' נרי לאופר ב שנים האחרונות חלה התקדמות רבה ביכולת האבחון של מחלות תורשתיות באדם. כיום נהוג לזהות את הפגמים הגורמים למחלות רבות על ידי בחינת תאים עובריים הנדגמים במהלך ההריון בטרימסטר הראשון או השני, באמצעות דגימת סיסי שליה או בדיקת מי שפיר, ובמידה שנמצא כי העובר שנבדק חולה, מומלצת הפסקת הריון. אחד הפיתוחים בתחום הביולוגיה המולקולרית והגנטיקה הוא היכולת להקדים את האבחון הגנטי לשלבים מוקדמים של העובר עוד טרם ההשרשה ברחם,.)Preimplantation Genetic Diagnosis( PGD בתהליך זה מתבצעת הפריה חוץ גופית, העוברים המתקבלים בתהליך עוברים דגימה של בלסטומרים ועל תאים אלה מבצעים בדיקה גנטית לברר אם מקורם מעובר חולה, נשא הפרעה גנטית או בריא. בהתאם לתוצאה מבצעים את ההחלטה אילו עוברים להחזיר לחלל הרחם לקבלת הריון של עובר בריא. בחירתם והחזרתם לרחם של עוברים תקינים בלבד חוסכות את הצורך בהפסקות הריון של עוברים הנגועים במחלות גנטיות קשות, המאובחנות בשיטות הקונבנציונליות שהוזכרו לעיל. תהליך האבחון בעוברים בשלב טרום השרשה מתבסס מחד על היכולת לדגום תא בודד מעובר שעבר מספר קטן של חלוקות מבלי לפגוע בחיוניותו של העובר, ומאידך על המיומנות הדרושה בביצוע האבחנה הגנטית על תא יחיד ברמת רגישות גבוהה. 1 24

21 דגימת תאי עובר ושיטות האבחון על מנת לאפשר אבחן טרום השרשה, על האישה לעבור טיפול בהפריה חוץ גופית. במהלך הטיפול מתקבלות ביציות שאותן מפרים בתאי זרע ולאחר ההפריה, מתפתחים עוברים. האבחון הגנטי יכול להתבצע החל משלב הביצית הבשלה עד לשלב שבו העובר התפתח לכדי בלסטוציסט )איור 1(. הביציות, כמו גם העוברים בתחילת התפתחותם, עטופות ב- pellucida zona )המעטפת השקופה(. על מנת לדגום את הגופיף הקוטבי body( )polar מהביצית או את תאי העובר, יש צורך תחילה לגרום לפתח במעטפת זו. את הפתח ניתן לבצע באמצעים של המסה כימית או על ידי קרן לייזר. לאחר גרימת הפתח ניתן, על ידי פיפטה, לשאוב את התאים לבדיקה גנטית. מהעובר ניתן לדגום עד שליש ממספר הבלסטומרים שבו מבלי לפגום ביכולת שאר מקבץ התאים הפלוירופוטנטיים להתפתח לכדי עובר והריון תקינים. בהתאם להפרעה הגנטית הנבדקת, התאים שנדגמו מועברים לאבחון בשיטות הביולוגיה המולקולריות, כגון )Fluorescent In Situ Hybridization( FISH או כזו המבוססת על.)polimerase chain reaction( PCR כאשר ההפרעה הגנטית מקורה במוטציה נקודתית על פני הגן, בין אם המחלה רצסיסית או דומיננטית, מקטע הגן )המכיל שני אללים( החשוד כפגום עובר האדרה )אמפליפיקציה( בשיטת ה- PCR ולאחר קבלת תעתיקים רבים של אותו מקטע ניתן לבצע אנליזה גנטית באם המוטציה קיימת או שלא, ובכך לקבוע באם התא הנבדק מקורו מעובר בריא, נשא או חולה. כאשר ההפרעה הגנטית מקורה בתבנית כרומוזומים לקויה כגון חשד לאנואופלואידיה, טריזומיה או טרנסלוקציה בלתי מאוזנת של הכרומוזומים, אזי מפעילים את שיטת ה- FISH. בשיטה זו משתמשים בגלאים פלואורסנטים ספציפיים הנקשרים אל הכרומוזום המתאים ובאמצעות מיקרוסקופ פלואורסנטי ניתן לזהות את הגלאי. נוכחות הגלאי מעידה על נוכחות הכרומוזום שאליו הוא נקשר. קיימים גלאים פלואורסנטים למגוון כרומוזומים וניתן בבדיקה אחת של התא הנבחן לזהות חסר או עודף כרומוזומים. כך גם ניתן לקבוע את מין העובר באמצעות גלאים פלואורסנטיים לכרומוזומי X או Y. ההתוויות לשימוש באבחון טרום השרשתי אוכלוסיית המטופלים שתזדקק לסוג זה של אבחון עוברים הם זוגות שאחד מבני הזוג חולה במחלה דומיננטית וצאצאיהם בסיכון של 50 אחוז לרשת את הגן הפגום, זוגות ששניהם נשאים של גנים רצסיביים וצאצאיהם בסיכון של 25 אחוז להיות חולים, או כאלה אשר תבנית הכרומוזומים של ילדיהם עלולה להיות בלתי מאוזנת )טבלה 1(. קבוצה אחרת של מטופלים שהוצע כי היא עשויה להפיק תועלת משימוש בשיטת טיפול זו היא נשים בגיל מתקדם שאצלן סיכויי ההפלה גבוהים עקב השרשה של עוברים פגומים מבחינה גנטית. בטיפול המוצע, המכונה PGS Screening),)Preimplantation Genetic ניתן יהיה להחזיר לרחם רק עוברים תקינים ובכך למנוע השרשה של עוברים בלתי תקינים המובילים בסופו של דבר להתפתחות הפלה. עבודות מחקר שפורסמו לאחרונה מעידות על כך כי אין בטיפול זה כדי להעלות את שיעור לידות החי לעומת טיפול הפריה חוץ גופית רגילה בקבוצה זו. 2 גם נשים שאצלן קיים סיפור של הפלות חוזרות שסיבתן אינה ברורה עשויות למצוא פתרון לבעייתן באבחון טרום השרשה. במקרים אלה, ייתכן שההפלות החוזרות נובעות מהשרשת עוברים פגומים. בחירה מוקדמת של עוברים שאינם נושאים הפרעה גנטית תשפר את סיכויי ההישרדות של ההריון. בשיטת האבחון טרום ההשרשה, ניתן גם באופן ודאי לקבוע את מין העובר. כיום קיים היתר לבצע בחירה של מין העובר מסיבות רפואיות בלבד, כגון: מחלת ההמופילה שבה האם היא נושאת את הגן הפגום אך היא בריאה בעוד בנה עלול לרשת ממנה גן זה ולחלות במחלה. במקרים אלה יוחזרו לחלל הרחם עוברים ממין נקבה בלבד. בחירת מין העובר מסיבה שאינה רפואית, מה שמכונה בקשה "לאיזון משפחתי של הצאצאים", עוררה ויכוח אתי נרחב בארץ ובעולם. אבחון מסוג זה נאסר בארצות אירופה ואילו בארץ, נושא בחירת מין העובר שלא לצורך רפואי נדון על ידי הוועדה של האקדמיה הלאומית הישראלית בשיתוף עם נציגים ממשרד הבריאות. הוועדה המשותפת המליצה שלא להתיר את בחירת מין היילוד שלא לצורך רפואי אלא במקרים חריגים במיוחד ובנסיבות מחמירות ביותר. ההיתר יינתן לאחר דיון בוועדה ארצית של משרד הבריאות ובתנאי שהוועדה השתכנעה כי לזוג שלו ארבעה ילדים מאותו המין קיים סיכון ממשי וניכר לפגיעה מהותית ומשמעותית בבריאות הנפשית של אחד מהם או של הילד העתיד להיוולד אם התהליך לא יבוצע. מאז פרסום חוזר מנכ"ל משרד הבריאות בשנת 2005, הוועדה אישרה טיפול זה ל- 21 )20 אחוז( זוגות מתוך 103 שנדונו.) אבחון טרום השרשתי למחלות שביטויין בגיל מבוגר אבחון טרום השרשה לבחירת מין העובר מסיבה שאינה רפואית לא היה הנושא היחידי שעורר ויכוח אתי נרחב בעקבות היכולות הטכניות שהשיטה מציעה. דיון והתייחסות למשמעות המוסרית היו גם בנושא יצירת עוברים שיוכלו עם לידתם לתרום דם מחבל הטבור על מנת לטפל במחלה של אח או אחות הנזקקים להשתלת מח עצם. 4,3 בדומה, עלה לדיון ציבורי ובקהילה הרפואית נושא בחירת עוברים שעם לידתם הם בריאים, אולם בהיותם נושאים בעיה גנטית, הם עלולים לפתח מחלות בגיל מתקדם יותר, כגון: מחלת הנטינגטון, סרטן שד, סרטן שחלה וסרטן המעי הגס. לאחר שיח נרחב, הרשות לאמבריולוגיה והפריה של האדם בבריטניה )HFEA( הרחיבה בשנת 2006 את ההתוויות של השימוש ב- PGD גם למחלות המתפתחות בגיל המאוחר for( PGD - Preimplantation Genetic Diagnosis.)late onset diseases דיון מקיף בנושא ההתוויות לשימוש ב- PGD נעשה בוועדה העליונה לביואתיקה רפואית בראשותו של פרופ' מישל רבל. דיון זה, שפורסם בחוברת, עוסק בין השאר בהיתר לשימוש בתהליך PGD למחלות שביטויין הקליני לאחר גיל הילדות. ) טבלה 2 מפרטת את המחלות שביטויין בגיל שלאחר הילדות ושניתן לבצע עבורן אבחון טרום השרשתי. אלו נחלקות לכאלו הבאות לידי ביטוי כמחלה נוירודגנרטיבית או מחלת ניוון שרירים, נשאות לגנים הטומנים בחובן התפתחות סרטן )שד, שחלה, מעי גס( ומחלות המערבות את המערכת הקרדיווסקולרית. השיח הציבורי נסב סביב המוסריות במתן ההיתר לביצוע PGD למחלות אלו כאשר החשש מהמדרון החלקלק עומד בפני החברה. החשש הוא כי הרחבה הדרגתית של ההתוויות עלולה תגרום בסופו של דבר דרישה לבחירת תכונות אחרות כמו צבע עיניים, גובה, כשרון מוזיקלי או אינטליגנציה. בחירת תכונות כאלו היא תחילת תהליך של - Eugenics בחירת תכונות לשם שיבוח הגזע. טענות המתנגדים והמצדדים להחלת PGD למחלות המתפתחות בגיל המאוחר ניתנות לסכום בנקודות הבאות: 1.לטענת המתנגדים, צפויות שנות בריאות רבות לפני הופעת המחלה. האם מוצדק למנוע הריון כאשר צפויה תקופה לא מבוטלת של חיים בריאים? המצדדים ישיבו כי מחלה חמורה היא נוראה בכל גיל וכי המועקה הקשה של ההורים ומאוחר יותר של הפרט ביודעו כי הוא עלול לחלות במחלה קשה, מצדיקה להשתמש בטכנולוגיה קיימת למנוע זאת. 2. ניתן לטעון כי תיתכן פריצת דרך בטיפול המחלה או מניעתה. לכן, היות שמדובר בביטוי קליני שיתפתח בעוד שנים לא מבוטלות, הרי שעם הזמן שיחלוף, ייתכן שיימצא מרפא למחלה. על כן, היכן ההצדקה למניעת הריון מסוג זה? לטענה זו המצדדים ישיבו, כי אין ביטחון כלל למציאת פתרון בעתיד וגם אם יימצא, ייתכן שהפתרון כרוך בסבל נוסף, נפשי ופיזי. 3. הטיפול מחייב הפריה חוץ גופית והאישה נוטלת סיכון בביצוע התהליך הכולל פעולה ניתוחית. ההצדקה לנטילת סיכון זה נראית פחותה יותר במקרה של מחלה המתבטאת מאוחר בחיים לעומת מחלה המופיעה מיד עם הלידה. 25

22 לראיה, בשאלון שהועבר לנשאיות BRCA לגבי עמדתם לביצוע PGD למניעת הולדת ילד נשא של המוטציה, רק 34 אחוז מהמשיבות ענו שהיו בוחרות לעבור את התהליך 5. הטענה שכנגד תהיה כי הסיכון, אם קיים, הרי שהוא מזערי ולאחר מתן הסבר מפורט לגבי התהליך, יש להיעתר לבני הזוג שהחליטו כי נטילת הסיכון מצדיקה הולדת ילד שלא יחלה בעתיד ובכך עשו למען ילדם על מנת שיחסך ממנו הסבל של המחלה העתידה להתפתח. אחד המאפיינים של מחלות גנטיות המתבטאות בגיל מאוחר הוא כי לא ניתן לחזות בכולן את הופעתן או את מידת חומרתן. כך לדוגמה, מחלת הנטינגטון תתבטא ב- 100 אחוז מנשאי המוטציה, כמו גם מחלת יעקב-קרויצפלד, שבסופן, לאחר תופעות נוירולוגיות קשות, יגרמו למות החולה. לעומתם, נשאיות BRCA1 ו- BRCA2 עלולות לפתח סרטן שד בסיכון של אחוז וסרטן השחלה בסיכון של אחוז. לא ניתן לחזות מי אמנם תחלה ומי לא, אך הסיכון בהחלט נחשב לגבוה עד כדי המלצות לכריתת שחלות מניעתית ואף כריתת שדיים מניעתית. יתר על כן, מעקב וטיפול מוקדם עשויים למנוע את המחלה בעוד למחלה כגון יעקב-קרויצפלד, הנטינגטון או אלצהיימר גנטי, אין יכולת ריפוי. גם חומרת המחלה לא תמיד ניתנת לחיזוי, Myotonic Dystrophy עלולה להתבטא בילדות ובחומרה קשה ובחולה אחר הביטוי עשוי להיות קל עם הופעה בגיל מבוגר. במקרה זה, קיים קשר בין מספר החזרות בבסיסים שבגן הגורמים להפרעה למידת חומרתה. לא ניתן לחזות מראש את מידת חזרת הבסיסים ולכן, גם לא את חומרת המחלה העלולה להתפתח. בדומה, Li-Fraumeni syndrome )מוטציה בגן P53( עלולה להתבטא בילדות בהתפתחות סרטן מוח או לויקמיה, או לבוא לידי ביטוי רק בגיל מאוחר כסרטן שד, או שלא לבוא לידי ביטוי כלל. בישראל מקובל להמליץ על ביצוע הפסקת הריון בגלל רמת סיכון של חמישה אחוזים להיווצרות מחלה חמורה, מכאן שהיכולת למנוע מחלה כזו בהחלט מצדיקה ביצוע.PGD באם מביאים בחשבון גם את זכות ההורים להשתמש בטכנולוגיה קיימת להולדת ילד בריא ולמנוע ממנו את האפשרות או אף הסיכון )גם אם איננו 100 אחוז( לחלות בעתיד, ובהתחשב בחופש הפרט, לבחור לעצמו טיפול תוך נטילת סיכון במודע, הרי שנימוקים אלה, כפי שפורטו בחוברת שהוצאה לאור על ידי הוועדה הביו-אתית העליונה )ראה קישור אינטרנט לעיל(, הביאו את הוועדה לאשר גם בישראל ביצוע PGD למחלות שביטוין מאוחר בגיל. בבית החולים הדסה, בהתאם למסקנות הוועדה ולאור פניית נשים בבקשה לסייע להן במצוקתן, ביצענו טיפולים באבחון טרום השרשתי במקרים של מחלת יעקב קרויצפלד שסיבתה גנטית וכן החזרת עוברים שאינם נושאי מוטציה ל- BRCA, לבקשת בני הזוג. מחלת יעקב קרויצפלד היא מחלה נוירודגנרטיבית הנגרמת על ידי פריון )חלבון פגום שכאשר בא במגע עם חלבון תקין, גורם לו להפך לפגום אף הוא ומכאן כושר!8"0 "0 "! איור 1. ניתן לבצע אבחון גנטי טרום ההשרשה מביופסיה של הגופיף הקוטבי בביצית, מתאים של עובר בן 72 שעות הנמצא בשלבי התפתחות ראשונים או מתאי טרופאקטודרם של עובר שהתפתח לבלסטוציסט איור 2. exclusion PGD למחלת יעקב קרויצפלד. על סמך סמנים פולימורפים, העוברים המוחזרים לרחם נושאים אללים שמקורם אינו מהפרט החולה )במקרה זה הסבתא(, ללא צורך לבדוק את נוכחות המוטציה,! 6"&1 26

23 "ההדבקה" של הפריון(. הצטברותו של הפריון בתאי המוח גורם להסתמנות הקלינית. המחלה בעלת שלוש צורות העברה: זיהומית - יאטרוגנית )פחות מאחוז אחד של החולים(, אקראית )90 אחוז מהחולים( ותורשתית )חמישה עד עשרה אחוזים מהחולים(. שכיחות המחלה ביהודים ממוצא לובי היא פי 100 מאשר באוכלוסיה הכללית והיא נובעת מהעברה תורשתית של המחלה. מוטציה אופיינית ליוצאי לוב, המכונה E200K בגן PrP שעל כרומוזום 20, גורמת ליצירת חלבון פגום - הפריון אשר מצטבר במוח וגורם לסימפטומטולוגיה של המחלה. ההעברה היא אוטוזומאלית דומיננטית, כך שהסיכוי לחלות במחלה הוא 50 אחוז לצאצא של פרט חולה. המחלה מתבטאת בדרך כלל בשנות ה- 50 עם התפתחות שיטיון, הפרעות פסיכיאטריות, מיוקלונוס, אטקסיה ולבסוף מוות המתרחש בתוך חצי שנה עד שנתיים. להדסה פנו מספר זוגות יוצאי לוב בבקשה לבצע אבחון טרום השרשה להחזרת עוברים שאינם נושאים את המוטציה. כאשר ברור שהפרט שפנה לטיפול נושא מוטציה, מבצעים PGD לנוכחות המוטציה ומחזירים לחלל הרחם עוברים בריאים. אולם, כמה מהפונים אינם יודעים אם הם נושאים מוטציה )חולים( ואף אינם רוצים לדעת זאת בגיל צעיר, אך מבקשים כי ילדם בכל מקרה יהיה בריא. במקרה זה ניתן לבצע תהליך הנקרא exclusion of( PGD (the disease 6. בתהליך זה בודקים סמנים פולימורפים על האללים המתאימים של בני הזוג והוריהם ומוחזרים לרחם עוברים שבוודאות אינם נושאים אף אלל שמקורו על פי הסמנים שנבדקו מאותו הורה )סב/ סבתא( חולה )איור 2(. עד כה טיפלנו בחמישה זוגות שעברו 12 מחזורי טיפול PGD ובהם הושגו שלוש לידות ושתי הפלות. כאמור, נשאיות לגן מוטנטי BRCA1 או BRCA2 עלולות לפתח סרטן שד במהלך חייהן בסיכון של אחוז ואילו סרטן שחלה בסיכון של אחוז. מעבר לעובדה והחרדה בחשש הקיים לחלות במחלות אלו, קיים גם הנטל הנפשי של הידיעה כי הם עלולים להעביר לצאצאיהם בסיכוי של 50 אחוז את ההפרעה הגנטית המאיימת להתפתחות סרטן. כמה מהנשים היו מבקשות לחסוך לצאצאיהן את החרדות וההתמודדות שאותן הן חוות בגלל נשאותם את המוטציה להתפתחות סרטן. בשנתיים האחרונות פנו להתייעצות למרפאה הגנטית בהדסה עשר נשים בגיל הפוריות נשאיות BRCA1/2 מתוך רצון לבצע PGD לקיום המוטציה והחזרת עוברים שאינם נושאים אותה. לאחר הסבר מקיף על התהליך, סיכוניו וסיכוייו, שש מהזוגות החליטו לעבור את התהליך. עד כה, ארבע נשים ביצעו את האבחון, שתיים מהן הרו וילדו, האחת תינוק יחיד והשנייה תאומים. לאחר דיון עם בני הזוג ולאור היבטים מוסריים העוסקים בזכויות העובר והיילוד, הוחלט כי במהלך ההריון ומיד אחריו לא תבוצע בדיקה לאימות האבחון טרום ההשרשה. 7 לסיכום, PGD היא טכנולוגיה חדשנית המתפתחת במהירות ובעלת יכולת אבחונית מתקדמת הדורשת שיתוף פעולה בין צוותים מולטידיסציפלינרי גדולים. יכולות השיטה מתרחבות במהירות בהתאם להתפתחות המהירה של שיטות האבחון בביולוגיה המולקולרית. למרות היותה כלי טיפולי מהמעלה הראשונה, הרי שהשיטה מייצרת פוטנציאל לבעיות אתיות ההולכות ומתרבות. ההערכה האתית, הדיון והשיח הציבורי מאפשרים להשתמש בה בצורה מושכלת כך שאיכות החיים של המטופלים וצאצאיהם תשתפר בצורה משמעותית. טבלה 1. התוויות לביצוע אבחון גנטי טרום ההשרשה Application of PGD Preventing genetic disorders in couples at risk Reducing the risk of spontaneous abortions in couples carrying translocations Sex selection (Medical and Social) PGS: - Adavanced maternal age - Recurrent abortion - Repeated implantation failure - Male infertility Preventing potential late onset diseases Treating a sick sibling needed BM transplantation טבלה 2. מחלות והפרעות שונות אשר ביטויין הקליני בגיל המבוגר וניתן לבצע עבורן אבחון טרום השרשתי ניוון שרירים ומחלות נוירולוגיות ניווניות 3. Huntington s Disease 4. Jacob-Creutzfeld Disease 5. Myotonic dystrophy 6. Charcot Marie Tooth 7. Spinicerebellar ataxia 8. Limb-girdle muscular dystrophy 9. Oculopharyngeal muscular dystrophy 10. Fascioscapulohumeral dystrophy 11. Alzheimer s Disease נטייה תורשתית למחלות ממאירות 3. BRCA1 and BRCA 2 carriers 4. Li-Fraumeni Syndrome (P53 mutation) 5. Familial adenomatous polyposis 6. Heredetary non-polyposis colon cancer (HNPCC) 7. Von Hippel Lindau Syndrome 8. Multiple endocrine neoplasia 1 and 2 (MEN1/2) קרדיווסקולרי 3. Genetic Cardiomyopathy 4. Marfan Syndrome פרופ' אלכס סימון, מנהל המרכז להפריה חוץ גופית, פרופ' נרי לאופר, מנהל החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים {רשימה ביבליוגרפית} 1. Tsafrir A, Shufaro Y, Simon A, Laufer N: Preimplantation genetic diagnosis. In: The embryo: Scientific discovery and medical ethics. Edited by Blazer S and Zimmer EZ. Published by Karger, Basel, pp , Fauser BC. Preimplantation genetic screening: the end of an affair? Hum Reprod. 23(12):2622-5, Simon A, Schenker JG. Ethical consideration of intentioned preimplantation genetic diagnosis to enable future tissue transplantation. Reprod Biomed Online. 10(3):320-4, Kuliev A, Rechitsky S, Verlinsky O, Tur-Kaspa I, Kalakoutis G, Angastiniotis M, Verlinsky Y. Preimplantation diagnosis and HLA typing for haemoglobin disorders. Reprod Biomed Online. 11(3):362-70, Menon U, Harper J, Sharma A, Fraser L, Burnell M, ElMasry K, Rodeck C, Jacobs I. Views of BRCA gene mutation carriers on preimplantation genetic diagnosis as a reproductive option for hereditary breast and ovarian cancer. Hum Reprod. 22(6):1573-7, Meiner V, Weinberg N, Safran A, Israela L, Sagi M, Rosenmann H, Aizenman E, Abeliovich D, Laufer N, Simon A. Preimplantation exclusion of embryos at risk for prion diseases. Neurology 66(4):607-8, Sagi M, Weinberg N, Eilat A, Aizenman E, Werner M, Girsh E, Siminovsky Y, Abeliovich D, Peretz T, Simon A, Laufer N. Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) for BRCA1/2 - a novel clinical experience. Prenat Diagn 2009 (In press) 27

24 בן או בת לקביעת מין העובר חשיבות בריאותית רבה, מעבר לסיפוק סקרנות ההורים. על קביעת מין העובר באמצעות אולטרסאונד בסוף הטרימסטר הראשון ובטרימסטר השני המוקדם והמאוחר, בגישה הנרתיקית או הבטנית וממצאים סונוגרפיים אחרים שיכולים לעזור ולהעלות דיוק אבחון מין העובר ד"ר עודה מרואן, פרופ' יעקב בורנשטיין ק ביעת מין העובר על ידי אולטרסאונד אפשרית ברוב ההריונות, אם כי בחלק מהמקרים ייתכנו קשיים בקביעת המין. אין לנסות לקבוע את המין לפני שבוע 12 מאחר שאחוז הטעויות אז גבוה מאוד. אחרי שבוע 13, קביעת מין העובר מדויקת ב- 99 אחוז עד 100 אחוז מההריונות במידה שאין מומים של איברי המין החיצוניים. אבחון מין העובר בטרימסטר השלישי ואמצע עד סוף טרימסטר שני מתבסס על הדגמה ישירה של איברי המין החיצוניים, הן זכריים והן נקביים, בעוד שבסוף הטרימסטר הראשון והטרימסטר השני המוקדם, אבחון מין העובר מבוסס על ה- sign Sagittal שהוא כיוון ה- Tubercle - Genital כיוון כלפי מעלה מצביע על עובר ממין זכר וכיוון כלפי מטה מצביע על עובר ממין נקבה. ממצאים סונוגרפיים אחרים יכולים לעזור בקביעת מין העובר, במיוחד במקרים שבהם מתעורר ספק או חשד לקיום מומים, כגון נוכחות שק האשכים, קו האמצע של איבר המין הזכרי, הקווים שמבטאים את השפתיים הנקביות, ירידת האשכים לתוך שק האשכים, הדגמת הרחם וכיוון ומקור זרם השתן. אולטרסאונד תלת ממדי יכול לעזור באבחנה ובהדגמת מומים באיברי המין החיצוניים אך כשלעצמו בעל ערך נמוך באבחון מין העובר. לקביעת מין העובר חשיבות רבה, מעבר לסיפוק סקרנות ההורים, כגון במקרים של מחלות הקשורות לכרומוזומי המין, קביעת סוג התאומים )מונו או דיזוגיטיים( ואבחון טרום לידתי של, 1 Testicular feminzation syndrome שלילת זיהום בתאים אימהיים בזמן ביצוע דיקור מי השפיר או דגימת סיסי שליה ובבירור. 2 Ambiguous genitalia ב- 1977, 3 Stocker & Evens היו הראשונים שדיווחו על אבחון מין העובר בשימוש באולטרסאונד. בדיווח זה, החל משבוע 30 להריון, ניתן היה לאבחן מין העובר ב- 124 מתוך ) אחוז( הריונות עובר יחיד, בדיוק של 95.2 אחוז )100 אחוז בזכרים ו אחוז בנקבות(. מין עובר זכר נקבע על סמך הדגמת שק האשכים ו/או איבר המין הזכרי, בעוד מין נקבה נקבע כאשר לא הודגמו איברי מין זכריים)!(. קביעה מוצלחת של מין העובר היתה תלויה במנח, במצג, במצב ובכמות מי השפיר, כאשר התנאים הטובים ביותר לקביעת המין היו: מנח אורכי, מצג ראש, גב העובר מונח לטרלית עם פלקסיה של הירכיים וכמות מי שפיר תקינה. עם התקדמות טכנולוגיית האולטרסאונד ושיפור הרזולוציה, מין העובר ניתן לקביעה לעתים החל משבוע 11. בסקירה זו נדון בקביעת מין העובר על ידי אולטרסאונד בסוף הטרימסטר הראשון ובטרימסטר השני המוקדם והמאוחר, בגישה הנרתיקית או הבטנית. כמו כן נדון בממצאים סונוגרפיים אחרים שיכולים לעזור ולהעלות דיוק אבחון מין העובר. בכל המאמרים המצוטטים, מין העובר הסופי נקבע על ידי בדיקה אחרי לידה או קריוטיפ בזמן ההריון ולכולם לא היו מומים באיברי המין החיצוניים אלא אם צוין אחרת. קביעת מין העובר בסוף הטרימסטר הראשון ותחילת הטרימסטר השני ה- sign sagittal שתואר לראשונה על ידי Emerson וחב' 4 הוא הסמן הסונוגרפי המקובל ביותר לקביעת מין העובר בשלבי ההריון המוקדמים. העובר נסרק בחתכים סגיטליים בקו האמצע. באזור העכוז הנסרק בחתך זה, ניתן לזהות בליטה שמייצגת את הדגדגן או את איבר המין הזכרי. כאשר כיוון הבליטה כלפי מעלה, מין העובר זכר )תמונה 1( וכיוון כלפי מטה מבטא מין נקבה )תמונה 2(. שימוש בסמן סונוגרפי זה אפשר לזהות מין העובר ב- 71 אחוז )5\7( מהעוברים בשבוע 10 עד 11.9, אך האבחנה היתה נכונה ב- 60 אחוז )3\5( בלבד. דיוק האבחנה עלה עם התקדמות גיל ההריון ל- 75 אחוז, 100 אחוז, 98 אחוז ו- 100 אחוז בשבועות , , ו , בהתאמה. 4 דיווחים רבים אחרים דיווחו על אבחון מין העובר בסוף הטרימסטר הראשון ותחילת השני )14-4( )ראו טבלה 1(. 5 Dunn & Cunat לא הצליחו לאבחן מין העובר בהתבסס על הדמיה בחתכים אקסיאליים של הפרינאום בין השבועות 14-10, ב- 16 מתוך 16 עוברים, בעוד 6 Natsuyama דיווח על קביעת נכונה של מין העובר ב- 85 אחוז )452\386( מהעוברים בשבועות 12 עד 14, בהתבסס על סמנים סונוגרפיים אחרים כגון המרחק ה- anogenital וה- anoperineogenital. בכל אופן, שיטת מדידה זו לא דווחה בעבודות אחרות. ברונשטיין וחב' 7 דיווחו שדיוק אבחון מין העובר על ידי אולטרסאונד נרתיקי עולה עם הניסיון, כך שבשנתיים הראשונות לשימוש באולטרסאונד נרתיקי, המין אובחן בדיוק של 76 אחוז ועלה ל- 80 אחוז בשנתיים לאחר מכן בין השבועות להריון, ובשבוע הדיוק עלה מ- 88 אחוז בשנתיים הראשונות לנסיונם ל אחוז בשנתיים לאחר מכן. בעבודה זו, מין זכר נקבע על סמך הדגמת מבנה דמוי כיפה sign( )dome המייצג שק אשכים )תמונה 3( בעוד מין נקבה נקבע על סמך הדגמת שניים או ארבעה קווים מקבילים lines( )parallel המייצגים את השפתיים הקטנות והגדולות )תמונה 4(. סימנים סונוגרפיים נוספים בעבודה זו 7 היו הדגמת קו אקוגיני הנמשך מבסיס ועד קצה איבר המין הזכרי ומייצג קו האמצע של הפניס )תמונה 5( וכיוון הפאלוס העוברי )כלפי מעלה מייצג זכר וכלפי מטה נקבה(. Mielke וחב' 8 דיווחו על 100 אחוז דיוק באבחון המין העוברי בין השבועות 11 עד 16 על ידי אולטרסאונד בגישה הבטנית., 9 Benoit's בבדיקה רטרוספקטיבית של הנתונים שלו, דיווח שב אחוז )210\390( מהעוברים בשבוע 12 ניתן להבחין באזור איברי המין החיצוניים וב אחוז )150\188( מהעוברים בשבוע 13. הדיוק בקביעת המין היה 98.5 אחוז ו- 100 אחוז בשבוע 12 ו- 13, בהתאמה. Whitlow וחב' 10 השתמשו בגישה הבטנית לאבחון מין העובר בין השבוע 11 עד 14 אך ב- 26 אחוז מהמקרים שבהם לא הצליחו לאבחן מין העובר, השתמשו בגישה הנרתיקית. אפרת וחב', 11 בשימוש בגישה הבטנית בלבד, הצליחו לקבוע מין העובר בדיוק של 70.3 אחוז מהמקרים בשבוע 11, שיעור זה עלה ל אחוז ו- 100 אחוז בשבועות 12 ו- 13, בהתאמה. בעבודה זו 11, מין העובר נקבע בהסתמך על הזווית בין ה- tubercle genital ובין קו העובר בעור הלומבוסקרלי, כך שאם הזווית היתה מעל 30 מעלות, מין העובר נקבע כזכר ופחות מ- 30 מעלות, המין נקבע כנקבה. יש לציין בעוברים ממין זכר הזווית עלתה עם התקדם גיל ההריון. 11 תוצאות דומות דווחו על ידי אפרת וחב' 12 לאחר שינוי קל בקריטריונים לקביעת המין, כך שכאשר הזווית היתה מעל ל- 30, המין נקבע כזכר ובערך זווית פחות מ- 10 מעלות, המין נקבע כנקבה, בעוד בערכים בין 10 ל- 30 מעלות המין לא נקבע. 28

25 Sagittal sign Criteria Visualization of the Penis Scrotum or Labia See Text Sagittal Sign Dome Sign Labial Lines Penis and Scrotum Labial Lines Sagittal Sign Sagittal Sign penis scrotum labial lines sagittal sign Gestational Age (w d ) First Period Second Period טבלה 1. קביעת מין העובר בסוף הטרימסטר הראשון והטרימסטר השני המוקדם Sex Not Assigned 2/7 (29%) 1/5 (20%) 5/15 (33%) 16/16 (100%) 23/27 (85.2%)?? 41/171 (24%) 17/139 (12%) 47/235 (20%) 18/546 (3.3%) 1/3 (33%) 8/16 (50%) 18/75 (24%) 6/40 (15%) 1/29 (3.5%) 0/4 (0%) 180/390 (46.2%) 33/188 (20.2%) 31/76 (41%) 22/165 (13%) 13/155 (8%) 1/51 (2%) 0% Male Accuracy(%) Female 0% 3/3 (100%) 56/67 (83.6%) 83/96 (86.5%) 73/84 (86.9%) 83/97 (85.6%) 54/62 (87%) 68/71 (96%) Total 3/5 (60%) 3/4 (75%) 10/10 (100%) 0% 1/1 (100%) 4/4 (100%) 43/52 (82.7%) 99/119 (83.2%) 68/80 (85.0%) 151/176 (85.8%) 63/73 (86.3%) 136/157(86.6%) 78/91 (85.7%) 161/188 (85.6%) 61/68 (90%) 115/130 (88.5%) 50/51 (98%) 118/122 (97%) 79/80 (98.7%) 108/108 (100%) 187/188 (99.5%) 233/233 (100%) 295/295 (100%) 528/528 (100%) 100% in all ages and for both sexes 120/123 (97.5%) 69/69 (100%) 10/15 (67%) 66/74 (89%) 73/81 (90%) 87/87 (100%) 207/210 (98.6%) 81/81 (100%) 150/150 (100%) 25/30 (83%) 35/45 (78%) 57/69 (83%) 123/143 (86%) 50/61 (82%) 123/142 (87%) דיוק קביעת המין עלה עם העלייה בקוטר הדו קודקודי )BPD( והגיע ל- 100 אחוז בקוטר מעל 23 מ"מ בעוברים ממין נקבה ול- 22 מ"מ בעוברים ממין זכר. 13 בעבודה זו השתמשו באולטרסאונד בגישה הבטנית או הנרתיקית כדי להגיע לחתכים סגיטליים מתאימים. בעבודה לאורך זמן בהריונות לאחר הפריית מבחנה, מין העובר נקבע בדיוק של 100 אחוז החל מיום 69 לאחר ההפריה שמתאים לשבוע 11 ושישה ימים, המתאים לתאריך מחזור אחרון. 14 מין העובר נקבע בהסתמך על ה- sign sagittal על ידי אולטרסאונד בטני או נרתיקי. המין נקבע בדיוק של 100 אחוז בנקבות בגיל 65 עד 69 יום לאחר ההפריה ורק ב- 46 אחוז בעוברים ממין זכר באותו גיל. עבודה זו כללה מספר נמוך יחסית של עוברים: 18 נקבות ו- 14 זכרים. קביעת מין העובר בטרימסטר השני בניגוד לקביעת המין בטרימסטר הראשון, קביעת המין בטרימסטר השני מבוססת על הדגמה ישירה של איברי המין: שק האשכים והפין אצל זכרים והשפתיים אצל נקבות. טבלה 2 מראה שהדיוק בקביעת מין העובר בטרימסטר השני נע בין 92 אחוז ל- 100 אחוז ,5 בחלק מעבודות אלו, הדיוק בקביעת המין היה יותר גדול בנקבות 23,20 ובחלקן בזכרים. 16,5 עבודתו של 6 Natsuyama אינה מופיעה בטבלה 2 מאחר שהוא השתמש בקריטריונים אחרים לקביעת המין כגון מדידת המרחק ה- anogenital והזווית ה- ischiogenital והצליח לאבחן מין העובר ב אחוז מהעוברים, אך מדדים אלה לא דווחו בעבודות אחרות. בנוסף להדגמה ישירה של איברי המין, ניתן להיעזר בממצאים סונוגרפיים אחרים במיוחד במקרים שבהם קיים ספק לגבי המין. ממצאים אלה כוללים ירידת האשכים לתוך שק האשכים, גודל שק האשכים ואיבר המין הזכרי, הדגמת מקור וכיוון זרם השתן בעיקר בזכרים והדגמת הרחם בנקבות. ירידת האשכים לשק האשכים - Brinholz 71 דיווח שלפני שבוע 26 לא ניתן להדגים אשכים בתוך השק בעוד שאשכים הודגמו בשק ב אחוז מהעוברים בשבועות וב- 60 אחוז בין השבועות וב אחוז בין השבועות וב אחוז לאחר מכן. אחירון וחב' 24 לא הצליחו להדגים 29

26 טבלה 2. קביעת מין העובר בטרימסטר שני Study Year Gestational Age Sex Not Assigned Accuracy Male 3/3 (100%) 25/25 (100%) Female 1/1 (100%) 21/24 (87.5%) Total < 20< 23/25 (92%) 21/70 (30%) 40/112(35.7%) 17/393 (4.3%) 4/4 (100%) 46/49 (93.9%) 72/72 (100%) 371/376 (98.7%) /179 (97.2%) 197/197 (100%) < 16> /855 (30%) 101/367(27%) 0 19/115 (16.5%) 50/472 (10.6%) 73/843 (8.7%) 9/100(9%) NS NS (92%) NS 63/70 (90%) NS 354/357 (99.2%) 51/57(89.5%) NS NS( 93%) NS 26/26 (100%) NS 417/418(99.8%) 33/34(97.1%) (99%) 248/266 (93.2%) 100/100 (100%) 89/96 (92.7%) 408/422 (96.7%) 765/770 (99.3%) 84/91 (92.3%) אשכים בשק לפני שבוע 25. בשבוע 25 ל- 30 אחוז מהעוברים היה לפחות אשך אחד בשק, בעשרה אחוזים שני האשכים היו בשק ובשבוע 26 ל- 70 אחוז היה לפחות אשך אחד בשק ול- 20 אחוז שני אשכים. החל משבוע 32 שני האשכים נראו בשק ב- 97 אחוז מהעוברים. גודל שק האשכים ואיבר המין הזכרי - אחירון וחב' 24 בנו עקומות נורמה לגודל שק האשכים והראו שהוא גדל עם גיל הריון. גם אורך איבר המין הזכרי גדל עם גיל ההריון מ- 6 מ"מ בשבוע 16 ועד 26.4 מ"מ בממוצע בשבוע 38 לפי עבודה אחת 25 ומ- 3.9 מ"מ בשבוע 14 עד 23.8 מ"מ בשבוע 38 לפי עבודה אחרת. 26 הרחם העוברי: סוריאנו וחב' )27( דיווחו את הערכים הנורמליים של הקוטר הרוחבי והיקף הרחם בין השבועות ומצאו שהקוטר הרוחבי של הרחם גדל מ- 6 מ"מ בשבוע 19 ל- 20 מ"מ בשבוע 38 בעוד היקף הרחם גדל מ מ"מ בשבוע 19 ל מ"מ בשבוע 38. בעבודה זו ל- 40 מתוך 180 עוברים ממין נקבה לא הצליחו למדוד את הרחם כלל. Jounnic וחב' 28 הראו ששימוש בטכניקת ה- VCI )volume contrast imaging( מעלה את היכולת להדגמת הרחם כך שבאולטרה סאונד רגיל אחוז מהעוברים בשבוע ניתן להדגים את הרחם ושיעור זה עלה ל אחוז בשימוש בטכניקת ה- VCI ובין השבועות שיעור זה עלה מ אחוז ל אחוז בהתאמה. Glanc וחב' 29 דיווחו על איבחון מדויק של מין העובר ב אחוז מהעוברים בין השבועות על ידי מדידת המרחק בין הדופן האחורי לשלפוחית השתן והקיר הקדמי של הרקטום. אנליזה לינארית הראתה ששימוש בנוסחה: מ"מ= 0.26 * שבוע ההריון עוזר לאבחן 100 אחוז מהזכרים )מתחת לקו( ו- 99 אחוז מהנקבות )מעל לקו(. השתנה עוברית - Vijayaraghavn 30 דיווח על הדגמת השתנה עוברית גם בזכרים וגם בנקבות בשימוש באולטרסאונד רגיל וגם על ידי דופלר צבע. הדגמת מקור ההשתנה שימשה לאבחון שני עוברים עם היפוספאדיאס. שימוש ב- Doppler power עזר לנו לאבחן שלושה עוברים עם היפוספאדיאס, בשניים מהם הודגם מקור השתן מבסיס הפין ובשלישי מאמצע הפין. אולטרסאונד תלת מימדי - מנסיוננו, שימוש באולטרסאונד תלת מימדי אינו מוסיף משמעותית לאבחון מין העובר, במיוחד בטרימסטר הראשון ותחילת 31,32 הטרימסטר השני ולעתים יכול אפילו להטעות )תמונה 6(. Benoit 9 ואחרים הגיעו למסקנה שאכן התלת מימד אינו עוזר לאבחון מין העובר אך השימוש בחתכים planes( )sectional לעתים יכול לעזור על ידי הצגת החתך הסגיטלי האמצעי ביתר קלות ובכך לעזור לאבחון מין העובר. בטרימסטר השני והשלישי התלת מימד יכול לעזור בהצגת איברי המין להורים בצורה יותר משכנעת )תמונות 7 ו- 8 (. בחלק מהמקרים עם מומים באיברי המין החיצוניים, התלת מימד יכול להדגים את המום ולעזור להגיע לאבחנה, כפי שנדון בהמשך. בעיות באבחון מין העובר בעוברים בריאים ללא מומים באיברי המין החיצוניים ועל ידי שימוש בכלי העזר שצוינו לעיל, ניתן להגיע לאבחנה נכונה של מין העובר לאחר שבוע 13 כמעט ב- 100 אחוז מהמקרים. אך עוברים עם מומים באיברי המין החיצוניים מהווים אתגר אבחנתי קשה. רמזים לנוכחות מומים באיברי המין החיצוניים כוללים: אי יכולת להדגים את שלפוחית השתן, 33 אבחון מין העובר כנקבה בטרימסטר הראשון או השני המוקדם בהתבסס על ה- sign sagittal ובשלב יותר מאוחר, הדגמת איברי מין זכריים, 34 פער בגודל הפאלוס יחסית לגיל ההריון, עיקום או כיפוף של הפאלוס, יחסים אנטומיים לא תקינים בין שק האשכים לפלוס,)phallus( העדר אשכים בשק בטרימסטר השלישי והעדר מבנה אנטומי תקין של השפתיים או שק האשכים. 35 יש לחשוד במומים באיברי המין החיצוניים במקרים בהם אין התאמה במין העובר הסונוגרפי לעומת המין כפי שנקבע לפי הקריוטייפ במי השפיר או סיסי שליה. 37,36 - Hypospadias לעתים הרמז היחיד לקיום היפוספאדיאס הוא הדגמת genital tubercle מכוון כלפי מטה, מה שמעיד על עובר ממין נקבה בשבועות ובשלב יותר מאוחר הדגמת איברי מין של זכר. 38,34 הכיוון כלפי מטה של איבר המין הזכרי במקרים של היפוספאדיאס הוא כתוצאה מהיווצרות )corpus spongiosum( שהוא בעצם אטרזיה של הגוף הספוגי,"chordee" דיסטלית להיפוספאדיאס. ממצאים סונוגרפיים אחרים שיכולים לרמוז על קיום היפוספאדיאס כוללים: מורפולוגיה לא תקינה של של החלק הדיסטלי של הפין, שני קווים אקוגיניים אורכיים שמייצגים שני הקפלים הלטרליים של שארית 39,30 העורלה, כיפוף קדמי של הפין, זרם שתן שמקורו מהחלק הונטרלי של הפין וה-" sign "tulip כפי שתואר על ידי מייזנר וחב' 40 שמייצג בעצם את הכיפוף הפנימי של הפין עם שק האשכים החצוי. אולטרסאונד תלת מימדי יכול להדגים את הכיפוף הפנימי של הפין והיחס שלו לשק האשכים )תמונה 9(. אישור סופי לקיום ההיפוספאדיאס ומיקומו ניתן להשגה על ידי הדגמת מקור זרם השתן )תמונה 10( בהשוואה להשתנה תקינה )תמונה 11 ו- 12 (. - Epispadias, Bladder and Cloacal extrophy במום מסוג אפיספאדיאס הפתח של האורטרה נמצא בצד הדורסלי של הפין ובמקרים קשים יותר, שני הצדדים של ה- tubercle genital לא מתאחים והפין למעשה חצוי לשניים. למום זה מתלווה לעתים bladder extrophy ובחלק מהמקרים ניתן לצפות בשתי בליטות מכוונות קרניאלית במקום מבנה פין תקין. 41 שכיחות ה- bladder extrophy הינה כ- 1 מתוך 30,000 לידות חי. יש לחשוד במום זה כאשר נצפה בלט של מסה מהבטן התחתונה יחד עם אי יכולת להדגים שלפוחית שתן תוך בטנית בנוכחות כמות מים רגילה. 43,42,34,33 Gerhart וחב' 44 בסקירה רטרוספקטיבית הגיעו למסקנה שהאבחנה היתה נכונה בשלושה מתוך 17 מקרים 30

27 תמונה 1. עובר ממין זכר בשבוע 15.החץ מראה כיוון ה- tubercle genital כלפי מעלה תמונה 2. עובר ממין נקבה בשבוע 14. החץ מראה כיוון ה- tubercle genital כלפי מטה תמונה 3. ה- sign.dome החצים מסמנים את ה"כיפה" המייצגת את שק האשכים תמונה 4. החץ מצביע על ארבעת הקווים שמייצגים את השפתיים הקטנות והגדולות בנקבה תמונה 5. החצים מצביעים על קו האמצע באיבר המין של זכר בשבוע 15 תמונה 6. תלת מימד של עובר ממין נקבה. לא ניתן לקבוע בוודאות מין העובר לפי איברי המין החיצוניים )חץ( תמונה 7. איברי מין חיצוניים של זכר בשבוע 34 בתלת מימד תמונה 8. איברי מין חיצוניים של נקבה בשבוע 32 בתלת מימד תמונה 9. תלת מימד של עובר עם היפוספאדיאס בשבוע 22. החץ מדגים הפין הזכרי המשוך כלפי מטה. S מדגים שק האשכים תמונה 10. השתנה של עובר עם היפוספאדיאס בדופלר תמונה 11. השתנה תקינה בעובר ממין זכר. זרם צבע. הצבע מראה מקור זרם השתן מבסיס הפין השתן מודגם ללא צורך בשימוש בדופלר צבע תמונה 12. השתנה תקינה בעובר ממין נקבה בדופלר צבע חשודים. בעבודה זו 44 בליטה בבטן התחתונה נצפתה בשמונה מקרים, ופין קטן או משוך קדמית בשמונה מתוך 14 זכרים והרחבה של ה- crest iliac בשלושה מקרים. 44 extrrophy Cloacal היא המקרה הקיצוני של ספקטרום זה ומייצגת בעצם אומפלוצלה עם שלפוחית שתן פתוחה כלפי חוץ יחד עם מומים של מערכת העיכול ואיברי המין. 33 נדירותו של מום זה )1 ל- 200,000 עד 400,000 לידות( גורמת לקושי רב באבחון טרום לידתי אך יש לחשוד בו כאשר לא ניתן להדגים את השלפוחית בתוך הבטן בנוכחות חסר בדופן הבטן מתחת לטבור עם בקע טבורי או מבנים ציסטיים בדופן הבטן כאשר האחרון מייצג הישארות של ה- membrane. 46,45 cloacal למצב זה מתלווים בדרך כלל מומים של הגפיים התחתונות, מנינגומיאלוצה ומומי כליות Ambiguous genitalia ניתן לחלק את האבחנה המבדלת של מצב זה לשלוש קבוצות גדולות: 31

28 1. Stephens JD, Sherman S. Prenatal diagnosis of testicular feminization. Lancet 1984;2: Cooper C, Mahony BS, Bowie JD, Pope II. Prenatal ultrasound diagnosis of ambiguous genitalia. J Ultrasound Med 1985;4: Stocker J, Evens L. fetal sex determination by ultrasound. Obstet Gynecol 1977; 50: Emerson DS, Felker RE, Brown DL. The sagital sign: an early second trimester sonographic indicator of fetal gender. J Ultrasond Med 1989;8: Dunne GM, Cunat JS. Sonographic determination of fetal gender before 25 weeks gestation. AJR 1983; Natsuyama E. Sonograpic determination of fetal sex from twelve weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 1984;149: Bronshtein M, Rottem S, Yoffe N et al.. Early determination of fetal sex using transvaginal sonography: Technique and pitfalls. J Clin Ultrasound 1990;18: Mielkke G, Kiesel L, Backsch C et al.fetal sex determination by high resolution ultrasound in early pregnancy. Eur J Ultrasound 1998; 7: Benoit B. Early fetal gender determination. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: Whitlow BJ, Lazanakis MS, Economides DI. The sonographic identification of fetal gender from 11 to 14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: Efrat Z, Akinfenwa O, Nicolaides KH First-trimester determination of fetal gender by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Efrat Z, Perri T, Ramati E et al. Fetal gender assignment by first-trimester ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;27: Mazza V, Contu G, Falcinelli C et al. Biometrical threshold of biparietal diameter for certain fetal sex assignment by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Mazza V, Falcinelli C, Paganelli S et al. Sonographic early fetal gender assignment: a longitudinal study in pregnancies after in vitro fertilization. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17: Scholly TA, Sutphen JH, Hitchcock DA et al. Sonographic determination of fetal gender. AJR 1980;135: Shalev E, Weiner E, Zukerman H. Ultrasound determination of fetal sex. Am J Obstet Gynecol 1981;141: Brinholz JC. Determination of fetal sex. N Engl J Med 1983; 309: Plattner G, Renner W, John W et al. Fetal sex determination by ultrasound scan in the second and third trimesters.obstet Gynecol 1983;61: Stephens JD, Sherman S. Determination of fetal sex by ultrasound. N Eng J Med 1983;309: Reece EA, Winn HN, Wan M et al. Can ultrasonography replace amniocentesis in fetal gender determination during the early second trimester? Am J Obstet Gynecol 1987;156: Harrington K, Armstrong V, Freeman J et al. Fetal sexing in the second trimester: maternal preference and professional ability. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8: Meagher S, Davison G. Early second-trimester determination of fetal gender by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8: Watson WJ.Early-second trimester fetal sex determination with ultrasound.j Reprod Med 1990;35: Achiron R, Pinhas-Hamiel O, Zalel Y et al. Development of fetal male gender: prenatal sonographic measurement of the scrotum and evaluation of testicular descent.ultrasound Obstet Gynecol 1998;11: Jhonson P, Maxwell D. Fetal penile length. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15: Zalel Y, Pinhas-Hamiel O, Lipitz S et al. The development of the fetal penis an in uteru sonographic evaluation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17: Female pseudohermaphroditisim, male pseudohermaphroditisim ובעיות בהתמיינות של הגונדות. 47 אבחון מצבים אלה קשה ולעתים איברי מין שנחשדו כ- ambiguous מתבררים לאחר הלידה כתקינים או כהיפוספאדיאס או כ- penis. 49,48 concealed האבחנה המבדלת של מצבים אלה היא מעבר למטרת סקירה זו, אך שימוש מושכל בסמנים הסונגרפיים שהוזכרו לעיל יכול להוביל לאבחנה הנכונה ברוב המקרים לפני הלידה. לעתים גם במצבים אלה החשד עולה רק עקב אי התאמה במין העובר הסונוגרפי לעומת הקריוטייפ. 51,50 לסיכום, אין לנסות לאבחן מין העובר לפני שבוע 11. קביעת מין העובר מוטעית ב- 30 עד 40 אחוז מהמקרים בין השבועות בעוד שלאחר שבוע 13 קביעת מין העובר מדויקת בכ- 100 אחוז מהמקרים בהעדר מומים באיברי המין. ניתן להשתמש באולטרסאונד בגישה הנרתיקית או הבטנית אך במקרים קשים הגישה הנרתיקית יכולה להיות קלה יותר. במידה שמין העובר נקבע בהתבסס על ה- sign sagittal בלבד, יש לאשר מין העובר בשבוע מאוחר יותר כדי לשלול מומים של איברי המין. במידה שקיים ספק לגבי מין העובר, יש לבצע בדיקה נוספת כעבור שבועיים-שלושה על ידי בודק מנוסה באולטרסאונד. מין העובר בטרימסטר השני והשלישי נקבע על סמך הדגמה ישירה של איברי המין החיצוניים ואין לקבוע מין עובר ממין נקבה על סמך היעדרות או אי יכולת להדגים איברי מין זכריים כגון שק האשכים אלא על סמך הדגמת מבנה השפתיים. הסמנים הסונוגרפיים שהוזכרו כגון: מדדי שק האשכים והפין, איברי האגן, ירידת האשכים לתוך השק ומקור זרם השתן בדופלר צבע יכולים לעזור בקביעת המין הנכון של העובר. במידה שגם לאחר בדיקה על ידי בודק מנוסה לא ניתן לקבוע מין העובר, או במצבים בהם מתוכננת הפסקת הריון על סמך מין העובר בלבד, כגון במחלות גנטיות הקשורות לכרומוזומי המין, יש לאשר את מין העובר על ידי בדיקה פולשנית כגון דיקור מי השפיר. ד"ר עודה מרואן פרופ' יעקב בורנשטיין, האגף לבריאות האישה, בית החולים האזורי לגליל המערבי, נהריה {רשימה ביבליוגרפית} 27. Soriano D, Lipitz S, Seidman DS et al. Development of the fetal uterus between 19 and 38 weeks of gestation: in utero ultrasonographic measurements. Human Rep 1998;14: Jouannic JM, Rosenblat J, Jacobs R et al. Contribution of three dimensional volume contrast imaging to the sonographic assessment of the fetal uterus. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26: GlancP. Umranikar S. Koff D et al.fetal sex assignment by sonographic evaluation of the pelvic organs in the second and third trimester of pregnancy. J Ultrasound Med 2007;26: Vijayaraghavn SB. Sonography of fetal micturition. Ultrasound Obstet Gynecol 2004;24: Michalides GD, Papageorgiou P, Morris RW et al. The use of three-dimensional ultrasound for fetal gender determination in the first trimester. Br J Radiol 2003;76: Lev-Toaf AS, Ozhan S, Pertorius D et al. Three-dimensional multiplanar ultrasound for fetal gender assignment: value of the mid-sagittal plane. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16: Wilcox DT, Chitty LS. Non visualization of the fetal bladder: aetiology and management. Prenat Diagn 2001;21: Borneshtien M, Riechler A, Zimmer EZ. Prenatal sonographic signs of possible fetal genital anomalies. Prenat Diagn 1995;15: Mandell J, Bromley B, Peters CA et al. Prenatal sonographic detection of genital malformations. J Urol 1995;153: Cheikhelard A, Luton D, Philippe-Chomette P et al. How accurate is the prenatal diagnosis of abnormal genitalia? J Urol 2000; Stephens JD. Prenatal diagnosis of testicular feminization. Lancet 1984;310: Odeh M, Ofir E. Bronstein J. Hypospadias mimicking female genitalia on early second trimester sonographic examination: a case report. J Clinic Ultrasound 2008; 36: Devesa R, Munoz A, Torrents M et al. Prenatal diagnosis of isolated hypospadias. Prenat Diag 1998; 18: Meizner I, Mashiach R, Shalev J et al. The tulip sign : a sonographic clue for inutero diagnosis of severe hypospadias. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19: Zimmer E.Z, Bronshtein M. Fetal genitalia.in: Bronshtein M. Zimmer E, eds. transvaginal sonography of the normal and abnormal fetus. Parthenon publishing group. New York 2001, pp Mirk P, Calisti A, Fileni A. Prenatal sonographic diagnosis of bladder extrophy. J Ultrasound Med 1986; 5: Jaffe R, Schoenfeld A, Ovadia J. Sonographic findings in the prenatal diagnosis of bladder extrophy. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: Gearhart JP, Ben CJ, Jeffs RD. Criteria for prenatal diagnosis of classical bladder extrophy. Obstet Gynecol 1995; 85: Meizner I, Levy A, Barnhard Y. Cloacal exstrophy sequence: an exceptional ultrasound diagnosis. Obstet Gynecol 1995; 86: Austin PF, Homsy YL, Gearhart JP et al. The prenatal diagnosis of cloacal extrophy. J Urol 1998; 160: Meyers-Seifer CH, Charest N. Diagnosis and management of patients with ambiguous genitalia. Semin Perinatol 1992; 16: Smith DP, Felker RE, Noe HN et al. Prenatal diagnosis of genital anomalies. Urology 1996; 47: Naylor CS, Carlson DE, Santulli T et al.use of three-dimensional ultrasonographyfor prenatal diagnosis of ambiguous genitalia. J Ultrasound Med 2001; 20: Bretelle F, Salomon L, Senat MV et al. Fetal gender: antenatal discrepancy between phenotype and genotype. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;20: Ginsberg NA, Cadkin A, Storm C et al. Prenatal diagnosis of 46,XX male fetuses. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:

29 השליה ההומאנית מודלים מעבדתיים לחקר מעבר חומרים ותרופות דרך השליה ד"ר מיכל קובו, פרופ' אברהם גולן ה שליה ההומאנית מקורה מתאי הטרופקטודרם של הבלסטוציסט המשתרש ברירית הרחם. במהלך התמיינות השליה נוצרים סיסי השליה chorionic( (villi כאשר בתחילה אלה הם סיסים ראשוניים villi( )primary העשויים מתאי ציטוטרופובלסט וסינסיטוטרופובלסט בלבד. בהמשך, הסיסים יתפתחו לסיסים שניוניים ועם הופעת כלי דם עובריים יהפכו לסיסים שלישוניים tertiary(.)villi הממברנה המפרידה בין הדם האימהי לכלי הדם העובריים )כלומר, למדור העוברי( כוללת את האנדותל של הקפילרה העוברית ואת הטרופובלסט, הכולל סטרומה של הווילוס, ציטוטרופובלסט וסיסנסיציוטורופובלסט )תמונה מס' 1(. שכבת הסינסיציוטרופובלסט נוצרת מאיחוי של שכבת תאי ציטוטרופובלסט )תאי לנגרהאנס( החד גרעיניים, המונחות מתחת לסינסיציום. תאי הציטוטרופובלסט "מתחברים" זה לזה ולסינסיציוטרופובלסט על ידי דסמוזומים. צידה האפיקלי של הממברנה, בשכבת הסינסיציוטרופובלסט, הוא פולרי בעל מבנה של מיקרויליי המגדילים באופן משמעותי את שטח הפנים ;)brush-border( זהו הצד הפונה ישירות אל הדם האימהי, ואילו הממברנה הבזלית membrane( )basal פונה לצד העוברי. בתחילת ההריון, עוביה של הממברנה הוא כ μm ובעקבות שינויים היסטולוגיים הכוללים ירידה בעובי ה- syncytium, הפחתה יחסית במספר תאי ציטוטרופובלסט וירידה ברקמת חיבור, עוביה פוחת עד ל- 5-4μm בסוף ההריון. במקביל, קיימת במהלך ההריון עלייה במספר קפילרות הדם וקרבתן אל פני השטח, מבנה המאפשר בסיסים הטרמינלים מגע קרוב בין הדם האימהי לדם העוברי והעלאת יעילות הדיפוזיה ושחלוף החומרים בין האם והעובר. 1 ניתן לחלק שליות של יונקים לשלושה סוגים עיקריים בהתאם למספר השכבות המתקיימות בין הדם העוברי והאימהי: 1. שליה המוכוריאלית; 2. אנדותליוכוריאלית ( כלב, חתול( 3. אפיתליוכוריאלית )סוס, כבשה, חזיר(. ההבדל במבנה השליות בין המינים השונים משפיע על הפיזיולוגיה ועל תפקוד השליות השונות. בשליה ההומאנית מתקיים מחזור דם כפול, אימהי ועוברי. חומרים המגיעים מן הדם האימהי עוברים בדרך של דיפוזיה אל הדם העוברי. השליה ההומאנית היא מסוג המוכוריאלי, כלומר הרקמה העוברית - כלי הדם העובריים נמצאים במגע ישיר עם הדם האימהי, הנמצא במרווחים שבין סיסי השליה, אך ללא מגע ישיר בין הדם האימהי לדם העוברי. 2 תפקיד השליה השליה מספקת חומרי הזנה וגזים לעובר המתפתח, מסייעת לו ליצור חומרים שונים, להיפטר מחומרי פסולת ומגינה עליו מחדירת גורמים זרים. בכך, השליה משמשת מעין "תחליף" למערכת העיכול, מערכת הנשימה, הכבד, הכליות, מערכת החיסון והמערכת האנדוקרינית. כאיבר הזנה, השליה אחראית על מעבר חומרים חיוניים מהאם לעובר המתפתח כגון גלוקוז, חומצות אמינו, חומצות שומן, מינרלים וויטמינים. השליה גם אחראית לחילוף של חמצן ופחמן דו חמצני בין מחזורי הדם האימהי והעוברי וכן לסילוק של תוצרי פסולת מטבולית מהעובר, כגון בילירובין. השליה משמשת כאמור גם כאיבר אנדוקריני ובהתאם מתקיים בה ייצור מוגבר של מגוון הורמונים סטרואידים )כגון אסטרוגן, פרוגסטרון( והורמונים פוליפפטידים )כגון,hCG לקטוגן( החיוניים להמשך ההריון. יצירת הורמונים וחלבונים מתבצעת בשליה בכמות גדולה מאשר בכל איבר אנדוקריני אחר. תאי הטרופובלסט מייצרים גם חומרים בעלי פעילות וזודילטטורית ואנטיטרומבוטית. 2 אחד התפקידים החשובים והחיוניים של השליה הוא כמחסום המגן על העובר מפני תרופות הנלקחות על ידי האם או מחומרים רעילים להם היא נחשפת. מעבר של תרופות דרך השליה יכול להתקיים במספר מנגנונים הכוללים: דיפוזיה פסיבית - השליה חדירה למולקולות הידרופוביות, בלתי מיוננות, בעלות משקל מולקולרי נמוך מ- 600Da. המעבר תלוי במפל הריכוזים בין הדם האימהי והעוברי, בשטח הפנים ובעובי הממברנה. התכונות הפיזיקו-כימיות של החומר כגון מסיסות בשמן, קוטביות ומשקל מולקולרי ופרמטרים נוספים כמו קישור לחלבוני הדם האימהי ו- ph בדם העוברי והאימהי, משתתפים בקביעת שיעור המעבר דרך השליה. חמצן, פחמן דו-חמצני, מים, חומצות שומן, חומצות אמינו ואלקטרוליטים, עוברים באופן דיפוזי, אך גם גזים המשמשים כחומרי הרדמה חוצים במהירות את השליה בדיפוזיה פשוטה. דיפוזיה "מזורזת" Diffusio( (Facilitative - מנגנון מעבר זה הוא תלוי נשא, מזורז דרך הסינסיציוטרופובלסט. בדרך זו עוברים בעיקר חומרים המצויים בריכוז נמוך בדם האימהי אבל חיוניים להתפתחות העובר. באופן פיזיולוגי, חומצה אסקורבית וברזל אינם מיוצרים על ידי העובר אך הריכוז שלהם הוא גבוה יותר בדם העוברי מאשר בדם האימהי וזאת בזכות המעבר הסלקטיבי והמזורז את השליה. גם המעבר של גלוקוז מדם האם לעובר מלווה בחלבוני נשא הקרויים.)Glucose Transport Protein( GLUT המעבר הדיפוזי-מזורז Diffusion( )Facilitated מבטיח את נוכחות הגלוקוז החיוני לצמיחתו של העובר. מבחינת תרופות, זהו מנגנון מעבר משני עבור חלק מהתרופות. זהו מעבר תלוי נשא אך לא תלוי אנרגיה. המעבר מתרחש במורד מפל הריכוזי, יכול להיות מעוכב על ידי אנלוגים מבניים והוא בר רוויה. ניתן להניח שבעיקר תרופות בעלות דמיון מבני לתרכובות אנדוגניות עוברות במנגנון זה, לדוגמה גנציקלוויר, צפלקסין וגלוקוקורטיקואידים. 1 מעבר אקטיבי - מעבר כזה מתרחש באמצעות נשאים הממוקמים גם בצד האימהי וגם בצד העוברי של שכבת הטרופובלסט. המעבר יכול להתרחש נגד מפל הריכוזים ונגד המפל האלקטרוכימי והוא דורש אנרגיה לפעילותו. הוא תלוי נשא, בר רוויה ותחרותי. רוב התרופות שעוברות במנגנון זה יהיו בעלות מבנה הדומה לתרכובות אנדוגניות שונות העוברות את השליה באמצעות הנשאים השונים. פינוציטוזה ופגוציטוזה - אלה הם תהליכים איטיים, בעלי משמעות מינורית על ריכוזי התרופה בעובר. 1 תפקיד הנשאים בהעברת תרופות דרך השליה תפקידם המרכזי של הנשאים הוא לספק חומרי מזון לעובר ולסלק תוצרי פירוק מטבולי. אולם, תרכובות פרמקולוגיות שונות בעלות דמיון מבני לסובסטרטים אנדוגניים משתמשות גם הן בנשאים שבשליה. ניתן לחלק את מערכות הנשאים לכאלה שהם Efflux transporters ול- transporters.influx/efflux פעילותם היא פועל יוצא של מיקומם בשליה. נשא הממוקם בממברנה האפיקלית brush-( )border membrane יפעל להוצאת הסובסטרט למחזור הדם האימהי. לעומתו, נשא הממוקם בממברנה הבזולטרלית יוציא את הסובסטרט למחזור הדם העוברי. נשאים שהם Efflux כוללים את משפחת ה- transporters :ABC )Multidrug-associated Resistance Proteins) MRPs,(P-glycoproteine) Pgp ו- BCRP.)Breast Cancer Resistance Protein) כולם משמשים להוצאת תרופות מהשליה. נשאים שהם Influx/Efflux יכולים לעבוד בשני הכיוונים כתלות במפל הריכוזים. נשאים מסוג זה כוללים את הטרנספורטרים לנוקלאוזידים hent1 ו- hent2,,monoamine transporters 34

30 ,folat transporter,monocarboxylate transporters טרנספורטר לחומצות אמינו, ונשאים הקשורים למשפחת. 3,1 organic cation transporters מודלים מעבדתיים לחקר מעבר תרופות בשנים האחרונות יש עלייה מתמדת בצורך להשתמש בתרופות במהלך ההריון. קהילת החוקרים והציבור הרחב מפנים כיום את תשומת ליבם לסכנות האפשריות שקיימות לעובר בעת חשיפה לחומרים רעילים ולתרופות, הן כגורמות למומים )teratogenicity( והן כרעילות לעובר.)feto-toxicity( מסיבות ברורות מאליהן לא ניתן לברר את השפעת התרופות על בני אדם ולכן חקר מעבר של תרופות דרך השליה הוא שלב הכרחי להבנת ההשפעה האפשרית שלה על העובר המתפתח. שימוש במודלים של בעלי חיים לחקר מעבר תרופות בשליה מקובל אך יחד עם זאת בשל הבדלים במבנה האנטומי ובתפקוד הפיזיולוגי בין השליות של המינים השונים, המסקנות וההשלכות מנסיונות על בעלי חיים אינן בהכרח מתאימות או נכונות לגבי בני האדם. במשך 25 השנים האחרונות פותחו מספר מודלים מעבדתיים המשתמשים בשליה ההומאנית לחקר מעבר תרופות/ חומרים דרך השליה. תרביות תאים - קיימות מספר אפשרויות לבצע תרביות של תאים מהשליה: א. תרביות של פיסות שליה או אקספלנטים של סיסי שליה placental( )tissue culture, tissue explants - תרבית של פיסות/ אקספלנטים של שליה מאפשרת ללמוד על מעבר של חומרים/ תרופות, תפקוד אנזימי השליה ומטבוליזם של נוטריינטים וחומרים שונים. ניתן להפיק אקספלנטים משליות מהשליש הראשון של ההריון. במקרה כזה, המודל מאפשר חקר של תהליכי השתרשות הבלסטוציסט, הדיפרנציאציה והפלישה של הטרופובלסט האקסטרווילוזי. ניתן להשתמש באקספלנטים המופקים משליות מהריונות בריאים, מהשליש השלישי של ההריון. אז ניתן לראות כיצד תנאים שונים משפיעים על תפקוד והישרדות הטרופובלסט, הן מיידית והן למשך תקופת תרבית התאים. לדוגמה, מודל זה שימש לבדיקת השפעת צורת הלידה )ניתוח קיסרי לעומת לידה רגילה( על רגישות הרקמה השלייתית לציטוקינים כמו, TNFα פרוסטגלנדינים ופרוסטציקלין. נמצא כי שליות במועד מייצרות,IL-6 IL-1β ואילו TNFα מווסת את ייצור הציטקינים הללו. בנוסף, נמצא כי תהליך הלידה משנה את רגישות הרקמה ל- TNFα. אלו עבודות ראשונות המהוות בסיס למחקרים הבודקים את הקשר בין ייצור הציטוקינים על ידי השליה, תהליכי הלידה, לידה מוקדמת ותוצאות מיילדותיות. 5,4 ניתן להשתמש באקספלנטים המופקים משליות "לא בריאות", למשל מנשים הסובלות מרעלת הריון או לחלופין מהריונות עם האטה בצמיחה תוך רחמית IUGR( Intra - )uterine growth restriction ולבדוק את תפקוד הרקמה השלייתית לעומת אקספלנטים מנשים בריאות. לדוגמה, Merchant וחב' הראו ביטוי מופחת של מטאלופרוטאינזות באקספלנטים שהופקו מהריונות עם IUGR לעומת הריונות תקינים, ממצא התומך בהתפתחות השלייתית הלקויה ובתפקוד החסר שלה בהריונות עם. 6 IUGR היתרון של מודל תרבית פיסות/ אקספלנטים של שליה הוא בכך שנשמר המבנה המיקרו-ארכיטקטוני של התאים וכן נשמרת התקשורת הבין-תאית והתקשורת הפרקרינית. תרומת תאי האנדותל והתאים המזנכימליים שקיימים בשליה יכולה לבוא בחשבון כאשר משתמשים במודל שלייתי זה. תרביות אקספלנטים של שליה ניתן לשמר עד 11 יום. יחד עם זאת, יש לפקח קפדנית על אפשרות של נזק ופגיעה במיקרווילי, במיטוכונדריה או בממרנה הבזלית. 7 ב. מיקרוזומים של השליה microsomes( )placental - המיקרוזומים הם וזיקולות קטנות המופקות מהרטיקולום האנדופלזמטי החלק, לאחר שרקמת השליה עוברת תהליך של פירוק מכאני.)homogenized( המיקרוזומים מכילים את אנזימי השליה העיקריים, אנזימי הציטוכרום - P450.Cytochrome מערכת זו של אנזימים מעורבת בתהליכי המטבוליזם בשליה. 8 כפי שהוזכר, השליה מתפקדת כמחסום מפני תרופות וטוקסינים על ידי שימוש בנשאים מסוג efflux אך גם לאנזימים המעורבים במטבוליזם של אותן תרופות קיימת חשיבות רבה בהגנה על העובר המתפתח. יחד עם זאת, בחלק מהמקרים הפעילות האנזימטית הזו יכולה דווקא לשפעל תרכובות ולגרום להן להיות רעילות לעובר. מודל זה מאפשר לנו ללמוד בעיקר על מטבוליזם של תרופות על ידי השליה. לדוגמה, חקר השפעת השימוש הכרוני בסמים על תפקוד השליה נבדק במודל זה. הופקו מיקרוזומים משליות שנלקחו מנשים מכורות לסמים והשוו את תפקודם לאלה שהופקו מנשים בריאות. 9 דוגמה נוספת, לאחרונה נמצא כי המטבוליזם של פרוגסטרון caproate( 17( hydroxy-progesteron על ידי מיקרוזומי שליות הוא איטי יותר מהמטבוליזם של הפרוגסטרון על ידי מיקרוזומים שהופקו מכבד. 10 ג. וזיקולות של הממברנה הפלסמטית vesicles( )plasma membrane - וזיקולות אלו מופקות משטח המיקרוווילי של הסינסיציוטרופובלסט משליות במועד. וזיקולות אלו מאפשרות בידוד של ה- border brush מהממברנה הבזלית ובכך מתאפשר חקר תפקוד הנשאים השונים בנפרד. 11 למשל, Ushigome וחב' בדקו במודל זה את התפקוד והפיזיולוגיה של הנשא Pgp והראו עיכוב במעבר של דיגוקסין וווינבלסטין תוך שימוש במעכבי הנשא כגון ורפמיל, ציקלטספורין פרוגסטרון ואחרים. 12 החיסרון העיקרי בשימוש במודל זה לחקר תפקוד הנשאים בשליה מתבטא בהעדרם של פקטורים רגולטורים המשפיעים ברקמה השלמה על תפקודו של הנשא. ד. תרביות תאים models( )cell culture - תרביות תאים אף היא שיטה המתאימה לחקר קיום מערכות נשאים ואנזימי מטבוליזם בשליה. ניתן לאפיים את התאים שניתן לבודד מתרחיף של רקמת שליה על פי חלבוני הציטוסקלטון שלהם, פעילות אנזימטית, ייצור הורמונים ואנטיגנים שונים. תאי ציטוטרופובלסט יכולים לעבור התמיינות בהיותם בתרבית, להתאחות וליצור שכבה פונקציונלית של ציטוטרופובלסט 13. קיימת חשיבות להוכיח שהתאים שבודדו מהשליה אכן תאי טרופובלסט וללא "זיהום" של תאים מסוגים שונים העלולים להשפיע על תוצאות הניסוי. תרבית תאי טרופובלסט מונונוקלאריים שימשה לבדוק קינטיקה של dehydroepiandrostendion sulphate וכן את ה- uptake של יוני סידן והגדרת "שערי הכניסה" האחראיים לכניסת סידן בסינסיציוטרופובלסט. 14 מודל זה מאפשר ללמוד את האינטראקציה הקיימת בין נשאים ספציפיים ותרופות. לדוגמה, נבדק הביטוי והתפקוד של הנשא Pgp בתרבית תאי טרופובלסט וכן אילו תרופות או חומרים מווסתים את ביטויו בתרבית. 15 מקור אחר לתרבית של תאים הם תאי כוריוקרצינומה. 16 ניתן לבדוק מעבר של חומרים או תרופות בתרבית מתאי כוריוקרצינומה של שליה הומאנית )לדוגמה, BeWo, JAR ו- JEG (. תאים אלה הם בעלי תכונות רבות המשותפות עם תאי הטרופובלסט מבחינת מורפולוגיה, סמנים ביוכימיים והפרשת הורמונים. Utoguchi וחב' הראו בתרבית של תאי BeWo כי המעבר של סובסטרטים לנשא Pgp כמו דיגוקסין או ווינבלסטין, מהצד הבזולטרלי של הממברנה לכיוון הצד תמונה 1. חתך היסטולוגי בסיס שלישוני התמונה באדיבותה של ד"ר שרייבר מהמחלקה לפתולוגיה בי"ח וולפסון 35

31 קטגוריה סמים חומר קוקאין מורפין ניקוטין מתאדון מעבר (-/+) Saquinavir AZT טבלה 1. תרופות אשר המעבר השלייתי נבדק במודל פרפוזיה קוטילדון השליה מעכבי HIV אנטיביוטיקה אנטי-וירליות אנטי-דכאוני אנטי-סוכרתיות אנטי-אפילפטיות מחלות לב יתר לחץ דם תרופות בשימוש בהריון תרופות הרדמה +/+/+ ציפרוקסין, Ofloxacin,levoofloxacin ואנקומיצין אמוקסיציקלין, פיפרצילין אציקלוויר אמיטריפטילין רוזיגליטזון גליבוריד מטפורמין אינסולין- ליספרו למוטריגין - -/ Oxacarbazepine Carbamazepine חומצה ולפרואית פניטואין דיגוקסין הידראלזין ריטודרין בטאמטזון לידוקאין רופיוקאין, בופיוקאין פנטאניל ])+( בניסוי נמצא מעבר שלייתי ; ( - ) לא הודגם מעבר שלייתי או המעבר היה מועט ושולי[ האפיקלי, הוא מהיר יותר מאשר בכיוון ההפוך. 15 היתרון העיקרי של התאים הללו הוא ביכולתם להתחלק במהירות בהיותם בתרבית. חסרונם העיקרי הוא בספק הקיים באם תאים אלה אכן מבטאים אותם מרקרים כמו תאי השליה הבריאים והמקוריים. מודל פרפוזיה של קוטילדון השליה השיטה היחידה ששומרת בשלמות על מבנה השליה היא מודל פרפוזיה Panigel של קוטילדון בודד. השיטה תוארה לראשונה ב על ידי ex-vivo וחב' ועברה בהמשך מודיפיקציות שונות על ידי Schnieder, Miller Brandes ואחרים זהו המודל המחקרי היחידי המחקה פרמטרים חשובים הקיימים in-vivo כגון שמירה על שלמות המחסום השלייתי ושמירה על שני מחזורי צירקולציה/ פרפוזיה נפרדים, אימהי ועוברי. מודל מחקרי זה משמש למספר מטרות: א. מעבר חומרים/ תרופות בשליה - המידע שהופק מבדיקת מעבר חומרים ותרופות שונות באמצעות מודל פרפוזיה של קוטילדון השליה הוא רב. טבלה מס' 1 מתארת רשימה )חלקית( של תרופות שונות אשר המעבר השלייתי שלהן נבדק במודל מעבדתי זה. 22,21 בנוסף, ניתן לבדוק השפעה של חומרים אחרים על המעבר בשליה. למשל, נמצא כי מקורות Malek et al 1995 אתנול מפחית משמעותית את המעבר של חומצה לינולאית בשליה. 23 קיימות כמובן מגבלות למודל פרפוזית השליה Kopecky et al 1999 שיש להתייחס אליהן. המודל הזה מדמה מצב מטבולי Pastrakuljic et al 1998 סטטי בניגוד למצב המטבולי והדינאמי של ההריון. השליה Nekhayeva et al 2005 הנבדקת במודל זה מתקבלת לרוב מהריונות במועד ולכן Forestier et al 2001 האינטרפרטציה של הנסיונות לא בהכרח נכונה לגבי שליות לפני מועד. בנוסף, במהלך היילוד של השליה חלה טראומה Olivero et al 1999 לשליה שיכולה להשפיע על נכונות תוצאות הנסיונות בה. Polachek et al 2005 ב. השפעת חומרים שונים על לחץ הפרפוזיה העוברי - Hnat et al 2004 השפעה של חומרים אנדוגניים שונים כגון אצטיל כולין, Akbaraly et al 1985 אפינפרין, היסטמין, סרוטונין, פרוסטגלנדינים נבדקה על כלי הדם השלייתיים. האנדותל של כלי הדם מושפע מחומרים Henderson et al 1992 אלה והוכח כי הם משפיעים ישירות על כלי הדם העובריים Heikkinen et al 2001 וגרימת ווזוקונסטריקציה. בנוסף, נמצא כי חלק מהחומרים Holmes et al 2006 הללו יכול לגרום לשחרר של NO או,PGI2 כך שבסופו 26 Boskovic et al 2003 של דבר האפקט הוא של ווזודילטציה. 25,24 Holcberg וחב' הדגימו את ההשפעה הווזוקונסטרקטיבית שיש למקוניום על Kovo et al כלי הדם העובריים ואת האפקט המנוגד שיש לאינדומטצין, Holcberg et al 2004 שהוביל להורדה משמעותית בלחץ הבזלי של כלי הדם Myllynen et al 2003 בשליה. Pienimaki et al 1997 ג. שחרור של סובסטרטים אנדוגניים לצד העוברי או האימהי של השליה - מודל פרפוזיה של קוטילדון השליה מאפשר חקר של ייצור חומרים על ידי השליה ושחרורם Fowler et al 1989 ל"סירקולציה" העוברית או האימהית. במודל זה הודגם Dickinson et al 1989 ייצור של לפטין (humal chorionic gonadotropin( hcg,)human placental lactogen) hpl Schmolling et al 1997 בעיקר לצירקולציה TNF-α( האימהית. 27 ייצור מוגבר של ציטוקינים דלקתיים Magee and Bawdon (2000),)IL-6, בתגובה לירידה בלחץ הפרפוזיה העוברי, הודגם Urbach et al 1991 במודל זה, ולממצאים אלה קיימת חשיבות בהקשר האפשרי. 28 Kraczkowski et al 1989 שבין פרפוזיה שלייתית וסיבוכים נאונטליים מאוחרים La-Kokko et al 1995 סכימה של מודל פרפוזיה השליה מוצגת בתמונה מס' 2. Johnso et al 1999 שלמות וחיות השליה נבדקות במהלך נסיונות הפרפוזיה, תוך מדידה של נפחי הנוזל במאגרים וניטור אחרי "דלף" Giroux et al 1997 אפשרי של נוזל פרפוזיה מצד עוברי לאימהי )או להפך( ובמקביל שמירה על לחצי פרפוזיה בטווח של mmhg ומעבר מספק של אנטיפירין )לפחות אחוז(. מודל זה הוא יחסית טכנית מורכב עם שיעורי כישלון גבוהים )נובעים בעיקר מדלף נוזל מהצד העוברי לאימהי(, אבל זהו המודל המחקרי המשלב אפשרויות מחקר רבות העוסקות בתפקוד השליה, כולל ייצור והפרשה, מטבוליזם טרנספורט ותפקוד המחסום השלייתי. לסיכום, הבנת דרגת החשיפה האפשרית של העובר המתפתח לתרופות וטוקסינים היא בעלת חשיבות עליונה בטיפול התרופתי באישה ההרה. היות שאין אפשרות לנסות לבדוק נושא זה באישה ההרה עצמה, הנסיונות הנעשים במודלים המעבדתיים השונים, לחקר מטבוליזם וטרנספורט של תרופות, תורמים רבות להתפתחות הגישה הטיפולית הבטוחה יותר לנשים ההרות. קיימת חשיבות רבה להקים הנחיות ברורות לביצוע מחקרים כאלה לגבי כל תרופה ותרופה על מנת להבטיח בטיחות מקסימלית לאם ולעובר. ד"ר מיכל קובו, מחלקת נשים ויולדות, פרופ' אברהם גולן, מנהל אגף נשים ויולדות, המרכז הרפואי וולפסון, חולון 36

32 תמונה 2. מודל פרפוזיה של קוטילדון השליה נסיונות הפרפוזיה מתחילים עם קבלת השליה מיד לאחר לידה או מניתוח קיסרי. מצנתרים עורק עוברי )FA( ווריד עוברי )FV( המובילים לקוטילדון בודד ושלם ודרכם מזליפים נוזל שטיפה. לאחר קבלת סירקולציה עוברית מוצלחת, מונחת השליה בתא הפרפוזיה ובעזרת ארבעה-חמישה מחטים קהות המונחות במרווח האינטרווילוזי של אותו קוטילדון ומחקות את העורקים האימהיים,)MA( מבססים את הסירקולציה האימהית. נוזל עודף מהמרווח האינטרווילוסי חוזר למאגר האימהי בעזרת קטטר "וורידי".)MV( הקוטילדון עובר פרפוזיה עוברית ואימהית בעזרת משאבות פריסטלטיות המקושרות למאגר אימהי או עוברי. מאגר אימהי מועשר ב- O2/5%CO2 95% ואילו המאגר העוברי מועשר ב- N2/5%CO2 95%. לאחר פרק זמן של בקרה מוחלף נוזל השטיפה בשני המאגרים במדיום מיוחד )M199(. במהלך הניסוי מוסיפים למאגר האימהי אנטיפירין. זוהי תרכובת ליפופילית לא מיוננת העוברת בדיפוזיה פשוטה ומשמשת כביקורת חיובית לנסיונות הפרפוזיה. למאגר האימהי מוסיפים את התרופה הנבדקת. דגימות )של התרופה ואנטיפירין( מהצד העוברי והאימהי נלקחות ברווחי זמן קצובים וריכוזן נבדק. {רשימה ביבליוגרפית} 1. Syme, M.R., J.W. Paxton, and J.A. Keelan, Drug transfer and metabolism by the human placenta. Clin Pharmacokinet, (8): p Faber JJ, T.K., Placental physiology: structure and function of fetomaternal exchange. 1983, New York : Raven Press. 3. St-Pierre, M.V., et al., Mechanisms of drug transfer across the human placenta-a workshop report. Placenta, Suppl A: p. S Turner, M.A., S.A. Shaikh, and S.L. Greenwood, Secretion of interleukin-1beta and interleukin-6 by fragments of term human placental villi: signalling pathways and effects of tumour necrosis factor alpha and mode of delivery. Placenta, (6): p Turner, M.A., S. Vause, and S.L. Greenwood, The regulation of interleukin-6 secretion by prostanoids and members of the tumor necrosis factor superfamily in fresh villous fragments of term human placenta. J Soc Gynecol Investig, (3): p Merchant, S.J., et al., Matrix metalloproteinase release from placental explants of pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. J Soc Gynecol Investig, (2): p Miller, R.K., et al., Human placental explants in culture: approaches and assessments. Placenta, (6): p Myllynen, P., M. Pasanen, and O. Pelkonen, Human placenta: a human organ for developmental toxicology research and biomonitoring. Placenta, (5): p Ostrea, E.M., Jr., et al., Effect of chronic maternal drug addiction on placental drug metabolism. Dev Pharmacol Ther, (1): p Yan, R., et al., Metabolism of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate by hepatic and placental microsomes of human and baboons. Biochem Pharmacol, (9): p Smith, N.C., M.G. Brush, and S. Luckett, Preparation of human placental villous surface membrane. Nature, (5481): p Ushigome, F., et al., Kinetic analysis of P-glycoprotein-mediated transport by using normal human placental brush-border membrane vesicles. Pharm Res, (1): p Kliman, H.J., et al., Purification, characterization, and in vitro differentiation of cytotrophoblasts from human term placentae. Endocrinology, (4): p Moreau, R., et al., Calcium uptake and calcium transporter expression by trophoblast cells from human term placenta. Biochim Biophys Acta, (2): p Utoguchi, N., et al., Functional expression of P-glycoprotein in primary cultures of human cytotrophoblasts and BeWo cells. Reprod Toxicol, (3): p Sullivan, M.H., Endocrine cell lines from the placenta. Mol Cell Endocrinol, (1-2): p Panigel, M., M. Pascaud, and J.L. Brun, [Radioangiographic study of circulation in the villi and intervillous space of isolated human placental cotyledon kept viable by perfusion]. J Physiol (Paris), (1 Suppl): p Schneider, H., M. Panigel, and J. Dancis, Transfer across the perfused human placenta of antipyrine, sodium and leucine. Am J Obstet Gynecol, (6): p Brandes, J.M., et al., A new recycling technique for human placental cotyledon perfusion: application to studies of the fetomaternal transfer of glucose, inulin, and antipyrine. Am J Obstet Gynecol, (7): p Miller, R.K., et al., Human placenta in vitro: characterization during 12 h of dual perfusion. Contrib Gynecol Obstet, : p Bourget, P., C. Roulot, and H. Fernandez, Models for placental transfer studies of drugs. Clin Pharmacokinet, (2): p Myren, M., et al., The human placenta--an alternative for studying foetal exposure. Toxicol In Vitro, (7): p Haggarty, P., D.R. Abramovich, and K. Page, The effect of maternal smoking and ethanol on fatty acid transport by the human placenta. Br J Nutr, (3): p Read, M.A., et al., Vascular responses to sodium nitroprusside in the human fetalplacental circulation. Reprod Fertil Dev, (6): p Clifton, V.L., et al., Adrenocorticotropin causes vasodilatation in the human fetalplacental circulation. J Clin Endocrinol Metab, (4): p Holcberg, G., et al., Indomethacin activity in the fetal vasculature of normal and meconium exposed human placentae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, (2): p Linnemann, K., et al., Leptin production and release in the dually in vitro perfused human placenta. J Clin Endocrinol Metab, (11): p Pierce, B.T., et al., Hypoperfusion causes increased production of interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha in the isolated, dually perfused placental cotyledon. Am J Obstet Gynecol, (4): p

33 תאומים דיסקורדנטיים ותסמונת העירוי מתאום לתאום תאומים דיסקורדנטיים בהריון ביכוריאלי והתחלת התפתחות תסמונת העירוי מתאום לתאום בהריון מונוכוריאלי הם שני סיבוכים שכיחים בהריונות תאומים. בתחילת ההריון מהלכם דומה אך בהמשך המצבים שונים מבחינת פתוגנזה, תוצאות מיילדותיות ואופי ניהול ההריון ד"ר בכרי חסן, ד"ר שפרה זהר ג דילה דיסקורדנטית בתאומים כרוכה בעלייה בתחלואה ובתמותה פרינאטאלית ותלויה יותר בכוריוניסיטי מאשר בזיגוסיטי. בהריון תאומים מונוכוריאלי, שיעור ההפלות, מוות תוך רחמי, לידות מוקדמות, פיגור בגדילה תוך רחמית ומומים עובריים, הוא גבוה יותר מאשר בתאומים ביכוריאליים. סיבה עיקרית למוות תוך רחמי בהריון מונוכוריאלי היא התפתחות תסמונת העירוי מתאום לתאום. מות אחד התאומים כרוך בסיכון מוגבר למוות פתאומי )38 אחוז( או לנזק נוירולוגי קשה )46 אחוז( של העובר השני. 1 מהסיבות הנ"ל, חשוב לאבחן את מספר השליות בתחילת ההריון. מספר השליות קל לאבחון סונוגרפי בטרימסטר ראשון וקשה לאבחון ולפעמים בלתי אפשרי בטרימסטר שני ושלישי. כך המידע על מספר השליות בטרימסטר ראשון יעזור בחלק נכבד מהמקרים להבדיל בין תאומים דיסקורדנטיים בהריון ביכוריאלי לבין התחלת התפתחות תסמונת העירוי מתאום לתאום בהריון מונוכוריאלי, שני מצבים די שכיחים בהריונות תאומים, שמהלכם בהתחלת התפתחותם בטרימסטר הראשון הוא דומה אך בהמשך התוצאות הן שונות. בסקירה זו נדון בהגדרות, בפתוגנזה, בפרוגנוזה, בטיפול ובניהול ההריון בשני המצבים בנפרד. תאומים דיסקורדנטיים הגדרה ושכיחות - תאומים דיסקורדנטיים מוגדרים כעוברים שיש ביניהם חוסר התאמה במשקל. אי התאמה במשקל התאומים מאובחן ב אחוז מהלידות ללא קשר לכוריוניסיטי. הפער ביניהם, לפי חוקרים שונים, נע בין 15 אחוז ל- 40 אחוז. יש שמחלקים דיסקורדנטיות לדרגות חומרה, כאשר פער של 20 אחוז נחשב לדרגה קלה ומתרחש ב אחוז מהריונות תאומים ופער של יותר מ- 25 אחוז נחשב לדרגה קשה ומתפתח בחמישה אחוזים מהריונות תאומים. 2 הערכת הפער במשקלים יכולה להיעשות במספר דרכים: הערכת טרום לידתית על ידי הערכת משקל סונוגרפית לפי נוסחאות חישוב שונות )תוך כדי התחשבות באחוזי הסטייה בהערכה(. החישוב נעשה עם שימוש במשקל העובר הגדול כאינדקס. באחת העבודות שהשוותה מספר נוסחאות להערכת משקל בתאומים דיסקורדנטיים Hadlock1( )Shepard, Ong & Warsof, Hadlock2, נמצאה נוסחת Hadlock2 כבעלת הדיוק הטוב מבין הנוסחאות, עם סטייה בהערכת משקל עד עשרה אחוזים. 3 מספר מחברים מתייחסים לדיסקורדנטיות לפי הבדלים בהיקף הבטן. פער מעל 20 מ"מ בין העוברים נחשב לדיסקורדנסי. Kalm et al מצאו שיחס של 0.93<AC ratio בין היקפי הבטן בעוברים הוא מדד טוב להערכת תאומים דיסקורדנטיים. 4 השילוב של הערכת משקל, מדידות 38

34 היקף בטן וחישוב AC ratio מעלה את הדיוק בהערכת דיסקורדנטיות. בשנים האחרונות יש מחקרים ונסיונות למצוא שיטות לאבחון מוקדם )בטרימסטר ראשון( לצורך ניבוי התפתחות תאומים דיסקורדנטיים ותסמונת העירוי מתאום לתאום. במדידות CRL בשבועות הריון מצא KALISH שהבדל של יותר משלושה ימים לפי CRL מגדיל פי שישה את הסיכון להתפתחות פער במשקל הלידה ביותר מ- 20 אחוז. 5 עבודות נוספות מצאו סיכון מוגבר להתפתחות פיגור בגדילה תוך רחמית בעוברים, שהראו פער במדידות CRL בין תשעה אחוזים ל- 15 אחוז בשבועות להריון. 7,6 בבדיקת שקיפות עורפית באותם שבועות נמצא ששקיפות מוגברת לאחד העוברים )מעל לאחוזון 95( מגבירה את הסיכוי להתפתחות תסמונת העירוי מתאום לתאום. באותה עבודה לא נמצא קשר בין פערים במדידות CRL להתפתחות דיסקורדנטיות )1998.)sebire עבודות אחרות מצאו קשר בין שקיפות עורפית מוגברת למוות תוך רחמי לבדיקות בטרימסטר הראשון חשיבות לצורך אבחון מוקדם וטיפול בהתאם. פתופיזיולוגיה הסיבות לפער במשקלי התאומים אינן ברורות והן שונות בין הריונות מונוכוריאליים להריונות ביכוריאליים. בהריונות מונוכוריאליים הסיבות מיוחסות לאנסטומוזות בין כלי הדם בשליה, שגורמות להפרעה הימודינאמית בין שני העוברים. בהריונות ביכוריאליים יש מספר סיבות לאי התאמה במשקל התאומים: 1. לעוברים דיזיגוטיים יש פוטנציאל גנטי שונה, במיוחד אם הם ממין שונה, שיכול להסביר כארבעה אחוזים מפערי משקל בלידת תאומים מיקום העוברים - העובר העליון הוא הקטן ב- 62 אחוז מהתאומים הדיסקורדנטיים השרשת השליה - השרשה תת-אופטימלית של אחת השליות גורמת לדיסקורדנטיות. לא נמצא קשר בין מיקום השליה )קדמי או אחורי( לדיסקורדנטיות צפיפות ברחם. 5. שליות קטנות..velamentous insertion.6 7. חבל טבור עם עורק יחיד. 16 פרט לסיבות שצוינו, דיסקורדנטיות יכולה להיווצר כתוצאה ממומים עובריים או בשל הפרעות כרומוזומליות גם בתאומים מונוכוריאליים וגם בתאומים ביכוריאליים. מעקב פער צמיחה בתאומים נחשב לגורם סיכון לתחלואה ולתמותה סב-לידתית וככל שהפער בין התאומים גדול יותר, הסיכון גדל - מצב הגורם לפעמים ליילוד מוקדם של העוברים עם סיבוכי פגות גם לעובר הגדול. תאומים דיסקורדנטיים יכולים להיות: 1. שני העוברים הם AGA )תואמים לגיל ההריון(. 2. אחד העוברים עם פיגור בגדילה התוך רחמית.)SGA( 3. שני העוברים עם פיגור בגדילה תוך רחמית. ההתייחסות לתיאומים דיסקורדנטיים ללא TTTS שהם AGA שונה מהתייחסות לתאומים שאחד או שניהם עם פיגור בגדילה תוך רחמית.)SGA( Blickstein בדק תוצאות של תאומים שנולדו במועד ומצא שדיסקורדנטיות כגורם יחיד, ללא פיגור בגדילה תוך רחמית, לא מהווה סיכון לתחלואה ותמותה מוגברות. 17 Rebecca לעומתו מצאה שדיסקורדנטיות כגורם יחיד מגבירה את הסיכון לסיבוכי הריון tachypnea of the newborn קלים כמו אשפוז היילודים ביחידה לטיפול נמרץ ביילוד, הצורך במתן חמצן ו- transient, אך אינה מהווה גורם לסיבוכים קשים. 18 al Bronsteen et בדק 131 זוגות תאומים לקביעת גורמים משמעותיים לתחלואה ותמותה, ומצא כי דיסקורדנטיות כשהעוברים הם AGA אינה מהווה גורם לתחלואה מוגברת. 19 al,yinon et בעבודה על לידות מוקדמות של תאומים דיסקורדנטיים, מצא שפיגור בגדילה תוך רחמית מגביר את הסיכון פי 7.7 לתחלואה ניאונטאלית קשה לעומת תאומים. 20 AGA ברוב המחקרים, דיסקורדנטיות לא נמצאה כגורם ראשוני לתחלואה קשה, אם כי מספר מחקרים מדגישים עלייה בתחלואה קלה. הגורמים העיקריים בתחלואה בתאומים דיסקורדנטיים הם גיל ההריון בלידה ונוכחות פיגור בגדילה תוך רחמית. 24 צמיחת עוברים בהריונות תאומים תואמת לצמיחת עובר יחיד עד השבוע, לאחר מכן יש עלייה איטית במשקל תאומים ביחס לעלייה במשקל של עובר יחיד. לכן, במעקב אחרי תאומים דיסקורדנטיים, חשוב לבדוק אם מדובר בפיגור בגדילה תוך רחמית של אחד העוברים או שהוא AGA לפי נומוגרמות של תאומים. נוכחות תאום עם פיגור בגדילה התוך רחמית מצריכה מעקב צמוד כולל בדיקות אולטרסאונד חוזרות להערכת משקל,דופלר לבדיקת זרימות דם )בחבל טבור, MCA ו- DV ( ומוניטור לדופק לב עוברי, אשפוז ויילוד במידת הצורך לפי חומרת המצב. תאומים דיסקורדנטיים שהם,AGA לפי העבודות שהוצגו, לא נמצאו קשורים לתחלואה קשה. לא נראה שדיסקורדנטיות כממצא יחיד מצדיקה יילוד מוקדם שיכול לחשוף את התאומים לסיבוכי פגות, אך דרוש מעקב סונוגרפי צמוד לצמיחת העוברים. תסמונת העירוי מתאום לתאום תסמונת העירוי מתאום לתאום,,)Twin to twin transfusion syndrome( TTTS היא אחד הסיבוכים האופייניים להריונות מונוכוריאליים ביאמניוטים. היא מתאפיינת במעבר דם בחיבורים בכלי הדם השלייתיים בין העובר התורם )donor( שנהיה קטן ואנמי, לעובר המקבל )recipient( שנהיה פוליצטימי ויכול לפתח אי ספיקה לבבית והידרופס. שכיחות התסמונת לפי סדרות שונות נעה בין חמישה אחוזים ל- 15 אחוז מכל ההריונות המונוכוריאליים עם תמותה פרינטאלית גבוהה ) אחוז(, במיוחד ללא טיפול. התסמונת חמורה יותר ככל שהופעתה מוקדמת יותר בהריון. פתופיזיולוגיה האטיולוגיה לא ידועה, אך הימצאות חיבורים בכלי הדם השלייתיים בין העוברים הכרחית להופעתה. חיבורים כאלה נמצאים ב אחוז מהשליות המונוכוריאליות, 25 אך התסמונת מופיעה בחמישה אחוזים עד 15 אחוז מהתאומים המונוכוריאליים. במקרים נדירים ביותר יימצאו כלי דם משותפים בין שליות ביכוריאליות ואפילו דיזיגוטיות ועל כך מעידה נוכחות כימירות )chimera( בקבוצות הדם העובריים בתאומים אלה. רוב חיבורי כלי הדם בשליה הם שטחיים, בעיקר מעורק לעורק או מווריד לווריד, אך החיבורים הגורמים לתסמונת הם בדרך כלל אלה העמוקים מעורק לווריד. עבודות שבדקו זרימות דם בחיבורים בין עורק לווריד הראו שעובי החיבורים, יותר מכמותם, הוא הגורם העיקרי להתפתחות התסמונת 26. חיבורים מעורק לעורק עם זרימת דם דו-כיוונית מהווים גורם מגן והימצאותם בכמות מספקת עשויה למנוע התפתחות התסמונת. בבסיס המנגון של התפתחות TTTS מופיעה זרימת דם מעורק בעובר התורם דרך אנסטמוזות בשליה לווריד בעובר המקבל. התורם סובל מהיפוולמיה ומהיפוקסיה וכתוצאה מכך מפתח אוליגוריה ומיעוט מי שפיר, ואילו העובר המקבל יפתח היפרוולמיה, פוליאוריה, ריבוי מי שפיר ופגיעה לבבית בדרגות שונות, ועם החמרת המצב, יפתח הידרופס עד מוות תוך רחמי. הסיבה העיקרית למות העובר המקבל היא פגיעה לבבית. מופיעה קרדיומיופטיה פרוגרסיבית, בדרך כלל הרחבה, היפרטרופיה מתחילה בחדר הלב הימני, ועם החמרת המצב, יש גם היפרטרופיה של החדר השמאלי, כאשר פגיעה במסתמים בין החדר לעלייה מימין ומשמאל היא שכיחה. בדרגת חומרה 39

35 בינונית, ב- 71 אחוז מהעוברים תהיה פגיעה לבבית. טיפולים על ידי ניקוזים חוזרים ו/או צריבה בלייזר של חיבורים בשליה יביאו לשיפור הקרדיומיופטיה. 27 velamentous insertion של השורר בשליה בתאומים מונוכוריאליים מעלה את הסיכון להתפתחות פער בגדילה פי 13 עד 46 אחוז. 28 אבחנה וחלוקה בעבר האבחנה נעשתה לאחר הלידה לפי הקריטריונים הבאים: 1. עוברים מאותו מין. 2. שליה מונוכוריאלית עם חיבורים בכלי הדם בשליה. 3. הבדלי משקל מעל 20 אחוז בין העוברים. 4. ריבוי מי שפיר בשק של העובר הגדול ומיעוט מי שפיר בשק של העובר הקטן. 5. הבדל בערכי המוגלובין מעל 5 ג"ם/ד"ל בין העוברים. עבודות אחרונות הראו שאין הבדלים בערכי ההמוגלובין בעוברים שסבלו מ- TTTS בטרימסטר שני וזאת מדגימות דם שנלקחו מחבלי הטבור של העוברים הנ"ל. דרגות חמורות של התסמונת יכולות להופיע עוד לפני שיופיע הפער בגדילה. בשנים האחרונות האבחנה נעשית על ידי הממצאים הסונוגרפיים הבאים: 1. הריון מונוכוריאלי. 2. ריבוי מי שפיר באחד השקים - כיס ורטיקאלי מעל 8 ס"מ ומיעוט מי שפיר בשק השני - כיס ורטיקאלי פחות מ- 2 ס"מ. 3. הבדלים בעובי חבלי הטבור. 4. הפרעות בתפקוד לבבי בעובר עם ריבוי מי השפיר. 5. הפרעות בדופלר חבל הטבור. 6. הבדלים בהערכות משקל )פחות ספציפי ממה שנחשב בעבר(. באבחנה מבדלת של תסמונת העירוי מתאום לתאום: אי ספיקה שלייתית, פיגור בגדילה בעקבות השרשה לא אופטימלית של השורר, זיהום תוך רחמי, ירידת מים מוקדמת של אחד העוברים, הפרעה כרומוזומלית או מום מבני באחד העוברים. אחת הקלסיפיקציות היותר מצוטטות בספרות היא של Quintero שמחלקת את התסמונת לפי דרגות חומרה: 1. ריבוי מי שפיר בעובר המקבל ומיעוט קיצוני של מי שפיר בעובר התורם, אך שלפוחית השתן נצפית בתאום התורם. 2. ריבוי מי שפיר בעובר המקבל, מיעוט קיצוני של מים בעובר התורם stuck( )donor ושלפוחית שתן שלא מודגמת. 3. ריבוי מי שפיר לעובר המקבל ומיעוט מי שפיר לעובר התורם, אם שלפוחית השתן של העובר התורם מודגמת או לא מודגמת, ובנוסף דופלר פתולוגי המתבטא באחד או יותר מהמצבים הבאים: א. חוסר זרימה דיאסטולית או זרימה הפוכה בעורק הטבור. ב. זרימה הפוכה ב- venosus.ductus ג. זרימה פולסטילית בווריד טבורי ללא קשר. 4. נוכחות מיימת משמעותית או הידרופס באחד העוברים. 5. מוות תוך רחמי של אחד העוברים. לקלסיפיקציה הנ"ל יש ערך פרוגנוסטי אך לא עוקב, כך שאחד העוברים שנמצא בשלב 3 יכול למות מבלי שיתפתח הידרופס, שלב 4. פגיעה קרדיאלית מופיעה ברוב העוברים המקבלים והיא נחשבת לסיבה העיקרית למוות ולתחלואה של עובר זה 29 ומהווה גם גורם סיכון לתחלואה ולתמותה של העובר התורם. במות העובר המקבל, העובר התורם נמצא בסיכון דימום לעובר המת, עקב ירידה בתנגודת בחיבורים בכלי הדם השלייתיים, מה שעשוי לגרום למוות פתאומי או לפגיעה ניורולוגית קשה. Cincinnati הציע מודיפיקציה לקלסיפיקציה של Quintero על ידי בדיקת אקו-לב לעוברים לקביעת חומרת הקרדיומיופטיה )שנקבעת על ידי בדיקת המסתמים האתריוונתריקולריים וקביעת חומרת אי ספיקתם ועובי קירות חדרי הלב ותפקודם(. חשיבות המודיפיקציה היא בקביעת תכנית טיפולית ראשונית אופטימלית. Cincinnati מחלק את השלב השלישי של Quintero לשתי תת קבוצות לפי חומרת הקרדיומיופטיה: קרדיומיופטיה קלה עד בינונית וקרדיומיופטיה קשה. קרדיומיופתיה בעובר שנמצאה בשלב 2 מעלה את חומרת המחלה לשלב 3, ובהתאם משפיעה על צורת הטיפול. טיפול יש מספר שיטות טיפוליות בתסמונת העירוי מתאום לתאום:.serial amnioreduction.1 2. microseptostomy של הממברנה בין שני התאומים..fetoscopic laser photocoagulation.3.selective fetocide by cord coagulation.4 5. טיפול תרופתי אימהי בדיגוקסין או באינדומטוצין. - Amnioreduction ניקוז מי שפיר הוצע לראשונה לשימוש במטרה להפחית את כמות המים בעוברים שלהם ריבוי מי שפיר, כדי להקטין את הלחץ התוך רחמי ולמנוע לידה מוקדמת. נמצא כי הפחתת כמות מי השפיר משפרת את זרימת הדם האוטרופלצנטרית. מספר עבודות בדקו הישרדות עוברים לאחר ניקוזים חוזרים. אחוזי ההישרדות לפי סדרות שונות נעו בין 37 ל- 83 אחוז. אחוז ההצלחה תלוי בגיל הופעת התסמונת, בחומרתה ובמועד הופעתה. - Microseptostomy בשיטה זו מבוצע חור בממברנה בין שני העוברים, על מנת לאפשר מעבר מי שפיר מהשק עם ריבוי המים לשק עם מיעוט מים. השיטה הוצעה כתחליף לניקוזים חוזרים. אחד הסיבוכים בשיטה הוא גרימת חור גדול שהופך את ההריון מביאמניוטי למונואמניוטי, עם התחלואה והתמותה הכרוכות בכך. בעבודות שהשוו בין ניקוזים חוזרים לבין גרימת חור בממברנה, התוצאות היו דומות. - fetoscopic laser photocoagulation בשיטה זו מחדירים פטוסקופ לשק עם ריבוי המים, מזהים את כלי הדם שחוצים את הממברנה בין העוברים וצורבים אותם על ידי לייזר. השיטה יעילה יותר מאחר שהיא גם מונעת מעבר דם מהעובר התורם למקבל ומונעת מעבר חומרים ואזואקטיביים שמהווים גורם מסייע להתפתחות התסמונת. כיום יש שתי גישות לטיפול בלייזר: א. הגישה הלא סלקטיבית שבה צורבים את כל כלי הדם החוצים את הממברנה בין שני העוברים. החיסרון בגישה זו הוא שנצרבים גם כלי דם שאינם קשורים ל- TTTS, מצב שעשוי לגרום למות התאום התורם עקב אי ספיקה שלייתית חריפה. ב. גישה סלקטיבית שהוצעה על ידי Quintero ולפיה מתבצעת צריבה של חיבורים מעורק לעורק ומווריד לווריד, ולא צורבים את כל כלי הדם שחוצים את הממברנה בין העוברים. במחקר לא רנדומלי נמצא שאין הבדל משמעותי בהישרדות שני העוברים, אם הטיפול בוצע בניקוזים חוזרים או בצריבה עם לייזר )61 אחוז בקבוצה שטופלה עם צריבה בלייזר, לעומת 51 אחוז בקבוצה שטופלה בניקוזים חוזרים(. אולם, כשמדובר בהישרדות של אחד העוברים, הטיפול בלייזר היה יעיל יותר )79 אחוז( לעומת הקבוצה שטופלה בניקוזים חוזרים )60 אחוז(. 46 גם בעבודה של,Quintero שבדקה רטרוספקטיבית הישרדות בקבוצה שטופלה בניקוזים חוזרים )78 מטופלות( לעומת קבוצה שטופלה בצריבה עם לייזר )95 מטופלות(, נמצא שלא היה הבדל משמעותי בהישרדות )64 אחוז לעומת 57 אחוז(, אך באלה שהיו בשלב 4 )לפי (Quintero נמצא אחוז הישרדות גבוה משמעותית בקבוצה שטופלה בצריבה בלייזר )63.6 אחוז( לעומת הקבוצה שטופלה בניקוזים חוזרים )20.6 אחוז(, מה שמביא אותנו למסקנה שבדרגות הקלות של התסמונת ניתן לבצע ניקוז מי שפיר שהיא פעולה קלה לעומת הטיפול בלייזר שהוא מסובך אך נותן תוצאות טובות יותר בשלב מתקדם. במחקר רב-מרכזי שכלל הריונות תאומים עם תסמונת עירוי מתאום לתאום שהתרחשה לפני השבוע ה- 26, חלק מהתאומים טופל על ידי ניקוזים חוזרים של מי שפיר וחלק אחר טופל בצריבה בלייזר, נבדקו הפרטים הבאים: הישרדות הפרינטאלית לפחות של עובר אחד; הישרדות בגיל שישה חודשים; הישרדות ללא נזק ניורולוגי בגיל שישה חודשים. המחקר הופסק טרם השלמתו כיוון 40

36 שעיבוד סטטיסטי בזמן העבודה הראה תוצאות טובות יותר משמעותית בקבוצה שטופלה על ידי לייזר. בעבודה זו נמצא שבקבוצה שטופלה בלייזר, אחוז ההישרדות של עובר אחד, לפחות עד 28 יום לאחר הלידה, היה גבוה משמעותית )76 אחוז(, לעומת אחוז ההישרדות בקבוצת הניקוזים )56 אחוז(. היארעות של cystic periventricular leukomalacia היתה נמוך ביילודים בקבוצת הלייזר )שישה אחוזים לעומת 14 אחוז(. אחוז היילודים ללא נזק ניורולוגי בגיל שישה חודשים היה נמוך משמעותית בקבוצה זאת )31 אחוז לעומת 52 אחוז(. בקבוצת הלייזר, גיל ההריון בלידה היה גבוה יותר ומשקלי העוברים של התורם וגם של המקבל היו גבוהים יותר. להבדיל מעבודות קודמות, שהראו שלייזר אפקטיבי יותר בשלבי מחלה 4-3, עבודה זו הראתה שטיפול בלייזר הוא אפקטיבי יותר מניקוזי מי שפיר גם בשלבי מחלה מוקדמים 2-1, לכן סוג הטיפול לא אמור להיות מושפע מחומרת המחלה. מסקנת המחברים מהעבודה הן שצריבת אנסטומוזות בלייזר במקרים של,TTTS לפני שבוע 26, יעילה יותר כטיפול ראשוני מאשר ניקוזים חוזרים Fetoscopic cord coagulation יש מרכזים המשתמשים בשיטה זו על ידי צריבה של השורר עם ביפולר או על ידי קשירתו. ההיגיון העומד מאחורי שיטה זאת הוא שעל ידי הקרבת אחד העוברים, נחסם הקשר הווסקולרי בין שניהם וכך נמנע מעבר דם וחומרים וזואקטיביים מעובר אחד לשני, מצב המגביר את הסיכויים להישרדות עובר אחד. שיטה זו יכולה להיות שימושית כאשר מוות של אחד העוברים הוא בלתי נמנע, ועל ידי קשירת חבל הטבור שלו יקטן הסיכון למות העובר השני או לנזק נוירולוגי קשה. טיפול אימהי תרופתי ב- Indomed ו- Digoxin - לא נמצא יעיל כטיפול יחיד ב- TTTS. - Sequential treatment גישה טיפולית המתבססת על גיל ההריון בעת הופעת התסמונת וחומרתה, מצב שנבדק על ידי זרימות בדופלר ושינויים באקו-לב עובר. כשהתסמונת מופיעה לפני או אחרי שבוע 24, אך אין פגיעה קרדיאלית בעובר המקבל, מתחילים טיפול בניקוזים חוזרים או בגרימת חור בממברנה בין העוברים. כשהתסמונת מלווה בשינויים קרדיאליים, או בהחמרה בזרימת הדם ואקו-לב עובר, הטיפול המועדף הוא צריבה בלייזר. לכן, כל הנשים חייבות במעקב סונוגרפי ואקוקרדיוגרפי צמוד לאיתור החמרה במצב הלבבי או ההמודינאמי, שמצריך טיפול סלקטיבי עם צריבה בלייזר. לסיכום, תאומים דיסקורדנטיים ותסמונת העירוי מתאום לתאום הם שני סיבוכים שכיחים בהריונות תאומים. שני המצבים שונים מבחינת פתוגנזה, תוצאות מיילדותיות ואופי ניהול ההריון. קביעת כוריוניסיטי בתחילת ההריון על ידי אולטרסאונד היא חשובה ביותר כיוון שבהריונות ביכוריאליים התפתחות תסמונת ה- TTTS היא נדירה ביותר ולעומת זאת, בהריונות מונוכוריאליים שני העוברים הם בסיכון לתחלואה ותמותה מוגברות. ניהול תאומים דיסקורדנטיים הוא שונה בתאומים שהם AGA לעומת תאומים שאחד מהם או שניהם.SGA רוב העבודות לא מצאו קשר לתחלואה קשה בתאומים דיסקורדנטיים ללא,SGA לכן יילוד מוקדם של תאומים אלה אינו מצדיק את הסיכונים הכרוכים בפגות גם לעובר הגדול. לעומת זאת, בתאומים דיסקורדנטיים שאחד העוברים הוא,SGA ההתייחסות להריון תהיה כמו להריון יחיד עם פיגור בגדילה התוך רחמית, תוך כדי התחשבות בגיל ההריון ובתאום השני. תסמונת העירוי מתאום לתאום היא מחלה קשה שמתפתחת בחמישה אחוזים עד 15 אחוז מהריונות מונוכוריאליים וגורמת לתמותה פרינטאלית ) אחוז( במקרים שאינם מטופלים. עד לאחרונה, הטיפול השכיח המקובל במקרה של TTTS היה ניקוזים חוזרים של מי שפיר. העבודות האחרונות מוכיחות שטיפול בלייזר מעלה את אחוז הישרדות התאומים הסובלים מדרגה קשה של תסמונת זו ומפחית גם את הסיכונים לנזק נוירולוגי בעוברים השורדים. פרט לכך נמצאה שגם בעוברים הסובלים מתסמונת זו בדרגה קלה עדיף הטיפול בלייזר. כל עוד לא נמצא טיפול אלטרנטיבי קל יותר, הטיפול והמעקב בתסמונת העירוי מתאום לתאום רצוי שיהיה במרכזים גדולים שלהם אפשרויות טכניות לטיפולים ייחודיים בפטוסקופיה, צריבה עם לייזר, קשירת השורר או צריבתו. ד"ר בכרי חסן, רופא נשים-יולדות, בית החולים זיו, צפת. ד"ר שפרה זהר, מנהלת מחלקת נשים-יולדות, בית החולים זיו, צפת 1. Nicolides KH,Wegrzyn P.Multiple pregnancy at weeks.ginekol.2006 Mar;77(3) Blickstein I, Kalish RB. Birthweight discordance in multiple pregnancy. Twin Res Dec;6(6): C.Diaz-Garcia. Ultrasound estimation of fetal weight in twin pregnancies.world congress on ultrasound in obstetric and gynecology.op Klam SL, Rinfret D, Leduc L. Prediction of growth discordance in twins with the use of abdominal circumference ratios. Am J Obstet Gynecol Jan;192(1); Kalish RB. Gupta M. Perni SK; Clinical significance of first trimester CRL disparity in dichorionic twins gestation; Am J Obstetric Gynecol 191:1437, Bartha JL. Ling Y. Kyle P. Soothill PW. Clinical consequences of first trimester growth discordance in twins; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Mar 1;119(1) Fareeduddin R. Rotmensch S. Mirocha J. Williams J. Discordance of first trimester crown-rump-length (CRL) measurement is a predictor of adverse outcome in dichorionic twins;ultrsound Obstet Gynecol Aug; 8. Kagan KO, Gazzoni, Sepulveda-Gonzalez G, Sotriadis A, Nicolides KH. Discordance in nuchal translucency thickness in the prediction of sever twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol May;29(5): Casabuenas A, Wong AE, Sepulveda W. Nuchal translucency thickness in monochorionic multiple pregnancies :value in predicting pregnancy outcome Wee LY, Muslim I. Perinatal complication of monochorionic placentation. Curr Opin Obstet Gynecol Dec;19(6): Sebire NJ, D'Ercol C, Hughes K, Carvalho M, Nicolides KH. Increased nuchal translucency thickness at weeks of gestation as a predictor of sever twin to twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol Aug;10(2): Sebire NJ, Souka A, Skentou H, Geerts L, Nicolides KH. Early prediction of sever twin to twin transfusion syndrome. Human Reproduction vol.15 no.9pp , Lanni R, Fusco D, Marincci C, Grimaldi V, Corchia C, Mastroiacovo P.1998.Birth weight discordancy in twins : new definition and standard. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 76: Nassar AH, Usta IM, Khalil AM, Aswad NA, Seoud MAF Neonatal outcome of growth discordant twin gestations.j[perinat Med 31: {רשימה ביבליוגרפית} 15. Belogolovkin V, Engel SM, Ferrara L, Eddleman KA, Ston JL. Does sonographic determination of placental location predict fetal birth weight in diamniotic dichorionic twins. J Ultrasound Med.2007 Feb:26(2): Victoria A, Mora G, Arias F Perinatal outcome,placental pathology,and severity of discordance un monochorionic and dichoronic twins. Obstet Gynecol 97: Blickstein I, Shoham-Schwartz Z, Lancet M. Growth discordancy in appropriate for gestational age,term twins. Obstet Gynecol 1988;72: Rebecca C. Amaru, Sreedhar Gaddipati. Is discordant growth in twins an independent risk factor for adverse neonatal outcome Obstet Gynecol:103: Bronsteen R, Goyert G, Bottoms S, Classification of twins and neonatal morbidity. Obstet Gynecol 1989: 74: Yoav Yinon, Michal J. Simchen. Growth restriction as a determinant of outcome of preterm discordant twins. Obstet Gynecol 2005;105: Appleton C, Pinto L, Centeno M, Clode N, Grasa LM. Near term twin pregnancy : clinical relevance of weight discordancy at birth.j Perinat Med (1): Kilik M, Aygun C,Kaynar-Tuncel E. Does birth weight discordance in preterm twins affect neonatal outcome?. J Perinatol.2006 May:26(5): Pongpanich W, Borriboonhirunsarn D. Prevalence and associated factors of discordant twins in Siriraj Hospital. J Med Assoc Thai Mar;89(3): Hajric-Egic A, Micovic Z, Filimonovic D, Cirovic A. Twin transfusion syndrome diagnosis and prognosis. Srp Arh Celok Lek Jan-Feb;131(1-2): Machun GA. Why is it important to diagnose chorionicity and how do we do it. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol Aug;18(4): Barrea C, Alkazaleh F, Ryan. Prenatal cardiovascular manifestation in the twin-to-twin transfusion syndrome recipients and the impact of therapeutic amnioreduction. 29. Hecher K. Plath H, Bregenzer T. Endoscopic laser surgery versus serial amniocentesis in the treatment of severe twin to twin transfusion syndrome.am J Obstet Gyneco l180: , Marie-Victoire Senat, Yves Ville et al. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome.n Engl J Med 2004;351:

37 42

38 שימוש בשתלים לניתוחי רצפת האגן לאחרונה הולך וגובר השימוש ברשתות סינתטיות בניתוחים משקמי רצפת האגן. חומרים רבים הוכנסו לשימוש בהמלצת היצרנים ללא בדיקה קפדנית במחקרים ארוכי טווח על ההשפעה על החולות או על שיעורי ההישנות. המגוון הרחב של הרשתות הנמצאות בשוק, יחד עם מיעוט המחקרים האיכותיים, מקשים על ההחלטה על שימוש בשתלים ובחירת סוג הרשת. סקירה ד"ר ויקטוריה קפוסטיאן ה פרעות בתפקוד רצפת האגן מהוות בעיה בריאותית נפוצה בקרב הנשים המבוגרות. כ- 300 אלף נשים אמריקאיות נזקקות מדי שנה לטיפול ניתוחי עקב תפקוד לקוי של רצפת האגן. הסיכוי לעבור ניתוח עקב צניחה של איברי האגן או אי נקיטת שתן במהלך חיי האישה מגיע ל אחוז. שיעור הניתוחים החוזרים הוא גבוה ומגיע לכ- 30 אחוז. 1 מכאן חשיבות רבה לשיפור טכניקות ניתוחיות על מנת להפחית את שיעור הכשלונות הכירורגיים והישנות של צניחה אגנית. הגורמים האפשריים הקשורים בכשלונות הניתוחים המשקמים כוללים בחירה לא נכונה של המטופלות, טכניקה ניתוחית לקויה, בחירה בלתי תואמת של חומרי התפירה, או היוותרות גורמי סיכון לצניחה אגנית כגון לחץ תוך בטני מוגבר ומצבים של עצירות או שיעול כרוני. מספר מחקרים הראו כי רקמות רצפת האגן שבהן נעשה שימוש בניתוחים משקמים הן עצמן פגומות ומוחלשות בנשים עם צניחה אגנית או אי נקיטת שתן. בקרב נשים לאחר חדלון וסת הסובלות מצניחה אגנית, נמצאה ירידה ביחס בין קולגן מסוג 1 לקולגן מסוג 3, אשר עלולה לפגוע בחוזק הרקמות האגניות. שינויים אלה ברקמת חיבור תורמים להישנות הצניחה האגנית לאחר התיקון. בניסיון להפחית את שיעור הכשלונות, החלו מנתחי רצפת האגן להשתמש בשתלים שונים, בדומה לתיקוני בקעים, לניתוחים לדניים. לאחרונה הולך וגובר השימוש ברשתות סינתטיות בניתוחים משקמי רצפת האגן. חומרים רבים הוכנסו לשימוש בהמלצת היצרנים ללא בדיקה קפדנית במחקרים ארוכי טווח על ההשפעה על התסמינים של החולות או על שיעורי ההישנות. המגוון הרחב של הרשתות הנמצאות בשוק, יחד עם מיעוט המחקרים האיכותיים, מקשים על ההחלטה על שימוש בשתלים ובחירת סוג הרשת. קלסיפיקציה השתלים מתחלקים לשתלים ביולוגיים ולשתלים סינתטיים. חלוקה נוספת היא לשתלים נספגים ובלתי נספגים )איור מס' 1(. כמו כן, השתלים שונים זה מזה בהרכבם ( מונופילמנטיים לעומת מולטיפילמנטיים( ובגודל הנקבוביות ברשת. היתרון הגדול של שתלים סינתטיים הוא העדר סיכון להעברת מחלות זיהומיות. כמו כן, רובם מיוצרים מחומרים בלתי נספגים, זמינים ויחסית.cost-effective סקירה זו תתמקד בשימוש ברשתות סינטטיות לתיקוני ריצפת האגן. סיבוכים הסיבוכים הקשורים בשימוש ברשתות סינתטיות כוללים ארוזיות )בעיקר לרירית הלדן(, התכווצות של הרשת העלולה לגרום לקיצור ולהיצרות הלדן, זיהומים, היווצרות נצור )פיסטולה( וכאבים שונים, לרבות דיספראוניה. שיעור החשיפה של הרשתות )ארוזיות( תלוי ככל הנראה בסוג הרשת, 3 אם כי אף חומר אינו נטול סיבוכים. שיטת השמת הרשת משפיעה גם היא על שיעור הארוזיות הלדניות. כמה מהמחברים מצאו קשר בין כריתת רחם בעת הניתוח המשקם לבין שיעור הארוזיות, אך במחקרים אחרים לא נמצא קשר דומה. 6,5,4 הגיל מהווה גורם סיכון בלתי תלוי לחשיפת הרשת לנרתיק )מעל 70 שנה(. לעומת זה, ציסטוצלה מתקדם מעל דרגה 2 )לפי קלסיפיקציה של בדן-ווקר( נמצא מגן בפני הופעת הארוזיה. 7 קיים קושי בהשוואת התוצאות של מחקרים שונים מכמה סיבות: 1. העדר הגדרה מקובלת ואחידה של ריפוי אנטומי. ולכן "ריפוי" מוגדר לעתים קרובות תוך שימוש בקני מידה שונים על ידי החוקרים. מצב זה מקשה על השוואת שיעורי הצלחה. 2. תוצאות תפקודיות כגון תפקוד מיני, תפקוד דרכי השתן ומערכת עיכול, 43

39 טבלה 1. רשתות סינתטיות בלתי נספגות מסווגות לארבעה סוגים בהתאם לגודל הנקבוביות ו- nature filamentous כמתואר על ידי Amid 2 מדווחות רק בחלק מהמחקרים וברוב המקרים לא נעשה שימוש בשאלונים תקפים. 3. המידע בספרות אודות שימוש ברשתות סינתטיות בלתי נספגות הוא דל וברובו מורכב מסדרות רטרוספקטיביות קטנות עם מעקב קצר. הסדרות שונות זו מזו בסוג ובגודל השתלים, מיקום הקיבועים הלטרליים וסוג הקיבוע )תפרים לעומת הנחת רשת ללא מתח(. שלושת המדורים ניתן לחלק את תיקוני רצפת האגן לשלושה מדורים אנטומיים: מדור קדמי הכולל תיקון ציסטוצלה, מדור אחורי הכולל תיקון רקטוצלה ומדור מרכזי או אפיקלי הכולל תיקון צניחת רחם או כיפת הנרתיק. המדור הקדמי - פורסמו שלושה מחקרים רנדומליים מבוקרים המשווים תיקון קיר קדמי של הלדן עם וללא שימוש ברשת. Table 1. Amid classification (1997) Type I Type II Type III Type IV Macroporous (pore size >75 µm) and monofilamentous Microporous (pore size <10 µm) in at least 1 of its 3 dimensions Macroporous material with multifilamentous or microporous components Submicronic pores (<1 µm) Table 2. Anterior vaginal wall-cystocele repair (summary) Mean Follow-up months Success rate 42%-100% Vaginal erosion 0%-20% De novo dyspareunia 2.9%-20% De novo urgency 6.8%-26% De novo urge incontinence 3.1%-14% De novo SUI 3.1%-16% Table 3. Posterior vaginal wall-rectocele repair (summary) Follow-up 3-36 months Success rate 78%-100% Vaginal erosion rate 6.5%-30% Dyspareunia 7.7%-69% Weber et al חילק באופן רנדומלי 109 חולות לאחת משלוש קבוצות: קולפורפיה קדמית סטנדרטית, קולפורפיה קדמית עם שימוש ברשת פוליגלקטין 910 וקולפורפיה קדמית בשיטת. 8 ultralateral חציון זמן מעקב היה שנתיים ולא נמצא הבדל בתוצאות האנטומיות בין שלוש הקבוצות. Sand et al חילק באופן רנדומלי 161 נשים לקולפורפיה קדמית עם וללא שימוש ברשת פוליגלקטין 910. הוא מצא סיכון נמוך יותר באופן משמעותי להישנות ציסטוצלה לאחר מעקב של שנה בקבוצת הרשת )25 אחוז לעומת 42 אחוז, 0.02=P( 9. תוצאות סותרות אלו נובעות ככל הנראה מהבדלים בטכניקה ניתוחית ובמשך המעקב. קיים מחקר רנדומלי מבוקר אחד המשווה תוצאות תיקון קדמי עם וללא שימוש ברשת סינתטית בלתי נספגת עם תוצאות אנטומיות מעודדות. Hiltunen חילק באופן רנדומלי נשים לאחר חדלון וסת עם ציסטוצלה עד או מעבר לקרום הבתולין לקבוצה של קולפורפיה קדמית סטנדרטית ולקבוצה שבה נעשה שימוש ברשת פוליפרופילן מסוג 1. נשים מקבוצת הרשת נהנו משיעור נמוך יותר של הישנות בתום שנת מעקב )6.7 אחוזים לעומת 38.5 אחוז, )0.001<P 10. שאר המחקרים שחקרו נושא זה שייכים לקבוצה של סדרות פרוספקטיביות או רטרוספקטיביות. תוצאותיהם מסוכמות בטבלה 2. המדור האחורי - המידע הקיים בספרות אודות שימוש ברשתות סינתטיות בתיקונים של מדור אחורי הוא מוגבל מאוד. הרתיעה משימוש בחומר סינתטי באזור זה קשורה בחלקה בחשש מדיספראוניה וחשיפת הרשת. נוסף לכך קיים חשש מסיבוכים זיהומיים נוכח הימצאות גוף זר בקרבת החלחולת. אי לכך, שימוש ברשתות סינתטיות בתיקונים קדמיים ואפיקליים הוא נפוץ יותר. כמו כן, שיעור ההצלחה של תיקונים אחוריים סטנדרטיים גבוה יחסית )90-76 אחוז(, נתון המעלה ספק בצורך בתוספת רשת בתיקוני רקטוצלה. קיים מחקר רנדומאלי פרוספקטיבי אחד המעריך שימוש ברשת סינתטית נספגת בתיקון אחורי של הלדן. Sand 9 et al חילק 132 חולות עם אנטרוצלה מרכזי ורקטוצלה לקבוצת תיקון סטנדרטי ולקבוצת תיקון תוך שימוש ברשת פוליגלקטין 910. לא נמצא הבדל בשיעור ההישנות כעבור 12 שבועות וכעבור שנה של מעקב בין שתי הקבוצות. שאר המחקרים אינם מבוקרים ומספקים תוצאות מעורבות המסוכמות בטבלה 3. המדור האפיקלי - קיימות עדויות עקביות ומוצקות בספרות המצביעות על ניתוח )abdominal sacral colpopexy) ASC כשיטה היעילה והאמינה לתיקון צניחת כיפת הלדן. שיטת ה- ASC כוללת חיבור של רשת סינתטית בין כיפת הלדן לסקרום. קיימים נתונים מצוינים התומכים בשימוש ברשת סינתטית לתמיכה אפיקלית בתיקון בטני של צניחה אגנית. קיימים ארבעה מחקרים אקראיים מבוקרים המשווים ASC לתיקונים לדניים. מחקרים של vaginal עם ASC השוו 13 Lo and ו- Wong 12 Maher et al, 11 Benson et al,sacrospinous ligament fixation כאשר כל המחקרים האלה מראים תוצאות אנטומיות טובות יותר משמעותית עם.ASC ל- ASC נמצא גם יתרון על פני כריתת רחם לדנית עם תיקון דופן קדמי ואחורי של הנרתיק. Nygaard et al סקר 98 מחקרים אשר דיווחו תוצאות של ASC משנת 1966 עד 2004, ומצא 44

40 שיעורי הצלחה של אחוז במעקב ממוצע של בין שישה חודשים לשלוש שנים. 14 בניתוח ASC נעשה שימוש בחומרים שונים, כולל שתלים ביולוגיים וסינתטיים, עם שיעורי הצלחה וסיבוכים שונים. רשת פוליפרופילן נמצאה טובה יותר מ- lata cadaveric fascia שנה לאחר ניתוח, במחקר פרוספקטיבי אקראי )ריפוי אובייקטיבי 91 אחוז לעומת 68 אחוז, 0.007=P( 15. מספר רב של מחקרים נוספים תומכים בשימוש ברשת פוליפרופילן עם תוצאות אנטומיות טובות וסיבוכים מעטים. סיבוכים של - ASC אחד הסיבוכים המדאיגים הוא ארוזיה של הרשת. בסקירות גדולות, שיעור הארוזיות נמצא בין 3.4 אחוזים לתשעה אחוזים, אם כי סוגי הרשתות וצורת קיבוען במחקרים אלה הם מגוונים מאוד. רוב המחקרים אשר בדקו שימוש ברשת סוג 1 מדווחים שיעורי ארוזיה נמוכים מאוד )0.5 אחוזים(. יחד עם זאת, שימוש ברשת סוג 3 קשור בשיעור הארוזיות סביב שלושה אחוזים. סיבוכים נוספים כוללים אילאוס וחסימת מעי דק )5.9 אחוזים(. גורם הסיכון היחידי שנמצא קשור בהופעת אילאוס הוא גיל מבוגר. טכנולוגיות חדשות למרות מיעוט הנתונים, הולך ומתפשט שימוש בטכניקות זעיר-פולשניות לתיקון צניחה של איברי האגן, המערב שימוש בערכות להנחה לדנית של רשתות. ערכות אלו מאפשרות העברה עיוורת של מחטים דרך חתכים קטנים בעריה לתוך obturator foramen ו- fossa ischiorectal על מנת לסייע להנחת הרשת ללא מתח. המערכות הקיימות כיום כוללות Tunneller, Perigee IVS.Prolift ומערכת and Apogee, Avaulta המערכת הראשונה שתוארה היא מערכת ה- IVS Posterior המשמשת לתיקון צניחה אפיקלית. שיעורי הצלחה שפורסמו במחקרים לא מבוקרים נעים בין 74 אחוז ל- 98 אחוז במעקב של בין שבעה שבועות עד ארבע שנים וחצי. שיעור הארוזיות ללדן הוא 2.1 אחוזים עד 17 אחוז. כמו כן דווחו מקרים של פרפורציה וארוזיה של הרשת לחלחולת. מערכת Apogee-Perigee משמשת לתיקון צניחה קדמית ואחורית. בסדרה יחידה שפורסמה בספרות מדווח שיעור הצלחה אנטומית של 93 אחוז, שיעור הארוזיות היה שלושה אחוזים, ללא סיבוכים משמעותיים נוספים. 16 מערכת Prolift משמשת לתיקון קדמי ואחורי תוך שימוש ברשת פוליפרופילן מסוג 1. לאחרונה פורסמו מספר מחקרים לא מבוקרים שבדקו תוצאות של ניתוחי פרוליפט במעקב קצר טווח שנע בין חודשיים ל- 19 חודשים. שיעורי ההצלחה האנטומית נעו בין 86.6 אחוז ל אחוז. כמו כן דווח על שיפור במדדי איכות חיים. יחד עם זאת, שיטת הפרוליפט אינה נטולת סיבוכים. שיעור הארוזיות לנרתיק נע בין שלושה אחוזים עד 17 אחוז באחד הדיווחים. 17 כמו כן דווח על פגיעה באיברים בכ- 3.2 אחוזים ועל היווצרות המטומה בשני אחוזים מהמקרים. Lowman et al דיווח על הופעה חדשה של דיספראוניה בכ- 17 אחוז מהמקרים. 18 אי לכך, למרות התוצאות האנטומיות המעודדות של שיטה זו, דרושים מחקרים נוספים על מנת להסיק מסקנות ברורות לגבי יעילותה ובטיחותה. נוכח התוצאות הסותרות בספרות על אודות יעילות ובטיחות השימוש ברשתות, פרסם לאחרונה Murphy מ- Surgeons Society of Gynecologic קווים מנחים לשימוש ברשתות. 19 לאחר סקירת ספרות סיסטמתית, המחבר הגיעה למסקנה ששימוש ברשתות סינתטיות בלתי נספגות במדור הקדמי יכול לשפר את התוצאות האנטומיות בהשוואה לתיקון סטנדרטי. יחד עם זאת, הסיבוכים האפשריים חייבים לבוא בחשבון ולהימסר למטופלות. לסיכום, להפחתת שיעור הכשלונות יש חשיבות עליונה בניתוחי שיקום רצפת האגן. יחד עם זאת, דרושה הוכחה לכך שתוספת השתל אכן משפרת תוצאות אנטומיות ולפחות משמרת אם לא משפרת תפקוד של דרכי השתן, מעיים, תפקוד מיני ואת איכות החיים של המטופלות. הספרות העדכנית אינה ממלאת את הדרישות הללו. בשעה שקיים הבדל ברור בין החומרים הסינתטיים השונים, אף לא אחד מהם הוא מושלם. רוב המומחים בתחום בוחרים ברשת מסוג macroporous( 1 )monofilament העשויה מפוליפרופילן. שימוש ברשתות סינתטיות בתיקוני ציסטוצלה יכול לשפר את התוצאות האנטומיות. שימוש ברשתות סינתטיות בצניחה של הקיר האחורי של הלדן הוא בעייתי יותר עקב הפרעות תפקודיות כגון דיספראוניה וכאבים. הבעייתיות נובעת גם עקב העדר הוכחות ברורות ליתרון בהשגת תוצאות אנטומיות. ההחלטה על שימוש ברשת צריכה להתקבל על בסיס אישי, תוך הסבר של היתרונות והחסרונות למטופלת. דרושים מחקרים פרוספקטיביים אקראיים עם מעקב ממושך על מנת להעריך את התוצאות האנטומיות והתפקודיות של התיקונים הלדניים המבוססים על שימוש ברשתות סינתטיות. ד"ר ויקטוריה קפוסטיאן, רופאת נשים בכירה, מחלקת נשים ויולדות, בית החולים ברזילי 1. OlsenAL., Smith VJ, Bergstrom JO, Colling JC, Clark AL. Epidemiology of surgically managed pelvic organ prolapse and urinary incontinence. Obstet Gynecol 1997; 89: Amid PK. Classification of biomaterials and their related complications in abdominal wall hernia surgery. Hernia. 1997; 1: Hefni M, Yousri N, El-Toukhy T, et al. Morbidity associated with posterior intravaginal slingplasty for uterovaginal and vault prolapse. Arch Gynecol Obstet. 2007; 276: Marinkovic SP. Will hysterectomy at the time of sacrocolpopexy increase the rate of polypropylene mesh erosion? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19: Stepanian AA, Miklos JR, Moore RD, et al. Risk of mesh extrusion and other mesh-related complications after laparoscopic sacral colpopexy with or without concurrent laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy: experience of 402 patients. J Minim Invasive Gynecol. 2008;15: Cundiff GW, Varner E, Visco AG et al. Risk factors for mesh/suture erosion following sacral colpopexy. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199: 688. e Deffieux X, de Tayrac R, Huel C, et al. Vaginal mesh erosion after transvaginal repair of cystocele using Gynemesh or Gynemesh-Soft in 138 women: a comparative study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007; 18: Weber AM, Walters MD, Piedmonte MR, et al. Anterior colporrhaphy: a randomized trial of three surgical techniques. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185: Sand PK, Koduri S, Lobel RW, et al. Prospective randomized trial of polyglactin 910 mesh to prevent recurrence of cystoceles and rectoceles. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: Hiltunen R, Nieminen K, Takala T et al. Low-weight Polypropilene mesh for {רשימה ביבליוגרפית} anterior vaginal wall prolapse. Obstet Gynecol. 2007; 110: Benson JT, Lucente V, McClellan E.Vaginal versus abdominal reconstructive surgery for the treatment of pelvic support defects: a prospective randomized study with long-term outcome evaluation. Am J Obstet Gynecol. 1996;175: Maher CF, QatawnehA,Dwyer PL, et al. Abdominal sacral colpopexy or vaginal sacrospinous colpopexy for vaginal vault prolapse. A prospective randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2004;190: Lo TS, Wang AC. Abdominal colposacropexy and sacrospinous ligament suspension for severe uterovaginal prolapse: a comparison. J Gynecol Surg. 1998;14: Nygaard IE, McCreery R, Brubaker L, et al. Abdominal sacrocolpopexy: a comprehensive review. Obstet Gynecol. 2004; 104: Culligan PJ, Blackwell L, Goldsmith LJ, et al. A randomized controlled trial comparing fascia lata and synthetic mesh for sacral colpopexy. Obstet Gynecol. 2005; 106: Gauruder-Burmester A, Koutouzidou P, Rohne J, et al. Follow-up after polypropylene mesh repair of anterior andposterior compartments in patients with recurrent prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2007;18: Pacquee S, Palit G, Jacquemyn Y. Complications and patient satisfaction after transobturator anterior and/or posterior tension-free vaginal polypropylene mesh for pelvic organ prolapse. Acta Obstet gynecol Scand. 2008; 87: Lowman JK, Jones LA, Woodman PJ, et al. Does the Prolift system cause dyspareunia? Am J Obstet Gynecol. 2008; 199: 707.e Murphy M. Clinical Practice Gudelines on Vaginal Graft use from the Society of Gynecologic Surgeons. Obstet Gynecol. 2008; 112(5):

41 46

42 לכל אחת הדליה שלה לכ- 41 אחוז מהנשים בגיל 50 יש בעיה ורידית. לכ- 60 אחוז מהאוכלוסיה יש בעיית ורידים. האם מדובר בבעיה תפקודית או אסתטית ואיזה טיפול עדיף - ניתוח, לייזר או קצף לעומת טיפול שמרני ד"ר סמי ניטצקי ד ליות ורידים ברגליים הן ביטוי לבעיה רפואית-תפקודית ולבעיה אסתטית הפוקדת כשליש מאוכלוסיית העולם 1 והשכיחות, מסתבר, עולה. דיווח של מוסדות הבריאות האמריקאיים,,NIH לשנת 2007 מצא כי בקרב 41 אחוז מהנשים בגיל 50 יש בעיה ורידית ולכ- 60 אחוז מהאוכלוסיה יש בעיית ורידים. 2 דליות ורידים הטרידו את המין האנושי כבר לפני אלפי שנים והתיעוד ההיסטורי הראשון נמצא באקרופוליס שבאתונה, בצורת טבלת אבן מהמאה הרביעית לפני הספירה, המוקדשת לד"ר אמינוס )Aminos( היפוקרטס, אבי הרפואה, שהיה הראשון שקשר בין כיב ורידי cruris( )ulcus לבין דליות. הוורידים ברגליים סדורים בשלוש מערכות: המערכת העמוקה, המלווה את העורקים; המערכת השטחית, שמנקזת דם לתוך המערכת העמוקה, בעיקר במפשעה ובברך; ומערכת של ורידים פרפורנטים, שמהלכם ניצב לציר הרגל. מאחר שהרגליים נמצאות מתחת ללב, הדם זורם בהן כביכול הפוך, מלמטה למעלה. משאבת שרירי השוק, הפועלת בצורה הפשוטה ביותר בעת הליכה, היא הדוחפת את הדם כלפי מעלה כנגד הגרביטציה. לאורכם של הוורידים, במרווחים של כעשרה ס"מ עד 15 ס"מ, נמצאים מסתמים חד כיווניים, המונעים מהדם לדלוף בחזרה.)reflux( כאשר המסתמים תקינים, הדם זורם במערכת ללא כל בעיה. כאשר המסתמים אינם תקינים, זרימת הדם ללב ולריאות עדיין מתקיימת כסדרה, אך הדם דולף, ברגל, כלפי מטה ויוצר עודף דם ולחץ מקומי גדול יותר, שגורם להרחבת ולהתארכות הוורידים hypertension(.)venous לאט לאט ובהדרגה מתבלטים הוורידים כלפי חוץ ודם דולף מתוך המערכת העמוקה אל השטחית. במשך הזמן, כתוצאה מהדליפה ההופכת להיות קבועה, המצב הולך ומחמיר. דליות ורידים הן הביטוי השכיח ביותר לאי ספיקה ורידית )דליות ורידים(. מוצא השם דליות )varices( הוא מיוונית ופירושו דמוי אשכול ענבים. הסיבות העיקריות לפגיעה במסתמים הן תורשה והריונות, או כפי שניסח זאת ויליאם אוסלר: "דליות הן תוצאה של בחירתנו הלא מוצלחת בסבא ובסבתא". סיבות נוספות הן טראומה מקומית, השמנת יתר או עמידה ממושכת בלי תנועה, מאמץ פיזי קשה או הליכה בנעלי עקב מחמירים. בנוסף, נמצא קשר גנטי בין דליות לבין כרומוזום 16q24 ווריאנט על הגן.FOXC2 תסמינים ותופעות התלונות המתלוות לאי ספיקה ורידית הן: תחושת חום מקומי וגירוד ברגל, חוסר שקט של הרגליים, תחושת כבדות ועייפות )החולפות בהרמת הרגליים(, נפיחות וכאבים )בשל לחץ על עצבים סומטיים(. התופעות הללו מחמירות בקיץ לעומת החורף, הן מחמירות בערב אחרי עמידה במשך כל היום ובזמן עמידה ממושכת ללא תנועה. אצל נשים הן מחמירות גם בימים הראשונים של המחזור. חלק מהלוקים באי ספיקה ורידית פונה לרופא בשל חשש מהעתיד לבוא ובעיקר מפחד לא מבוסס מסכנת קטיעה. אצל 50 אחוז מהלוקים בדליות )אי ספיקה ורידית(, במידה שלא יטופלו יתפתחו בצקות, אקזמה, שקיעת המוסידרין בעור או דרמטיטיס. פחות מ- 15 אחוז יפתחו סיבוכים של טרומבופלביטיס שטחית, דימום ובעיקר כיב ורידי cruris( )ulcus 4,3. עד לפני שנה, האבחון היה מבוסס כמעט לחלוטין על הסתכלות של הרופא. כיום, האבחון מתבצע רק על ידי אולטרסאונד דופלקס, שבאמצעותו חייבים לאבחן ולמפות את כל הוורידים ברגל, התקינים והלא תקינים. באמצעות סריקת האולטרסאונד ניתן לאבחן אם והיכן נפגעו השסתומים בוורידים ולהציע את הטיפול המתאים בדיוק לאזור שבו יש בעיה. קיימת קלאסיפיקציה בת 6 דרגות, של CEAP המגדירה את הדירוג הקליני ובו שש דרגות: דרגה - 6 החמורה ביותר, כיב פעיל. דרגה - 5 כיב לא פעיל. דרגה - 4 דליות גדולות. דרגה - 1 נימים. 5,4 טיפול קיימות ארבע אפשרויות טיפוליות, האחת שמרנית )לא פולשנית( והיתר פולשניות: ניתוח, טיפול בלייזר וטיפול בהזרקת קצף. טיפול שמרני )לא ניתוחי( - כולל הליכה מרובה להפעלת משאבת שרירי השוקיים. ההמלצה החשובה ביותר היא להימנע מעמידה ומישיבה ממושכת ללא תנועה. אם עומדים במקום אחד, יש להעביר משקל מרגל לרגל או ללכת במקום כדי להפעיל את שרירי השוק. אם יושבים זמן רב, למשל ליד מחשב, צריך להפעיל את הרגליים כמו דוושות, בדומה לדרך שבה היו מפעילים בעבר את מכונות התפירה הישנות. בנוסף, יש לגרוב גרביים אלסטיים המונעים סיבוכים והחמרה של המצב ומקלים על תופעת הבצקת. יתרונות הטיפול: פשוט, זמין לכולם ומונע סיבוכים. אין כישלון. הנכשל הוא המטופל המפסיק לגרוב גרביים אלסטיים. חסרונות הטיפול: הוא איננו מטפל בשורש הבעיה ואינו משנה את המצב, וכמובן, לא נוח לגרוב גרב אלסטי בקיץ החם. 6 טיפולים פולשניים - המשותף לשלושת הטיפולים הפולשניים הוא הניסיון למנוע זרימת דם דרך מסתמים שאינם תקינים, על ידי כך שמבטלים את 47

43 תמונה 2 תמונה 1 תבליט אבן שנמצא באקרופוליס ועליו תודה לד"ר אמינוס. על התבליט נראה וריד דלייתי תמונה 3 שלבי הטיפול בגלי רדיו. משמאל לימין: האלקטרודה הביפולארית מובאת למקומה באזור הצומת הספנו-פמורלי, נפתחת, נמשכת לאחור ומשאירה אחריה וריד מכווץ שדופנו הפנימית הרוסה תמונה 4 תמונה 5 המערכת השטחית ומזרימים את כל הדם ברגל דרך המערכת העמוקה. ניתן לעשות זאת ולהמשיך לתפקד, כי המערכת השטחית היא מעין מערכת רזרבית. הווריד "הספון הארוך" )השורש הוורידי הקדמי במערכת השטחית( הוא בדיוק הווריד שבו משתמשים למעקפים בלב ולמעקפים עורקיים ברגליים במחלה עורקית חסימתית. אולם, כדי להיות על הצד הבטוח לפני שמבצעים טיפול פולשני, חייבים לבצע בדיקת אולטרסאונד דופלקס לכל אורך הרגל ולבחון את כל המערכת הוורידית, הן השטחית והן העמוקה. זאת, כדי לאבחן שהמערכת העמוקה תקינה לחלוטין ולבדוק איזה חלק של המערכת השטחית איננו תקין. במקרה שבו המערכת העמוקה אינה תקינה )פחות מחמישה אחוזים מהאוכלוסיה(, אסור לבצע אף לא אחד מהטיפולים הפולשניים המתוארים להלן. ראוי לציין שבכל הטיפולים הפולשניים )ניתוח, לייזר וקצף( תיתכן פגיעה במערכת העמוקה בשיעור של עד שני אחוזים מהמקרים. ניתוח - הטיפול הוותיק ביותר המבוצע כבר 103 שנה )Keller( הוא גם הטיפול הפולשני ביותר ומבוצע בהרדמה כללית או אפידורלית. לניתוח שלוש מטרות: א. סילוק הדליות ולמעשה ביטול ה- reflux ויתר הלחץ הוורידי. ב. תחלואה ורמת הישנות נמוכות ותוצאה קוסמטית משביעת רצון. 7 הניתוח מתבצע על ידי חתך באזור המפשעה וחתך נוסף באזור הברך. תולשים את הווריד הספון הארוך על ידי תיל מיוחד.)Striper( בשוק מוסיפים חתכים קטנים באזור של צבר דליות ותולשים מקומית גם אותן.)avulsion( הניתוח אורך כשעתיים. יתרונות השיטה הם טיפול בשורש הבעיה ומניעת חלק ניכר מסיבוכי הדליות. הטיפול הוא מהיר ביותר ואם מסבירים למטופל/ת היטב לפני הניתוח מהו הצפי לעתיד, הם יהיו שבעי רצון. חסרונות הטיפול טמונים בשיטה המחייבת הרדמה כללית או אפידורלית, לא מומלץ לבצע ניתוח במקביל בשתי הרגליים וקצב ההחלמה הוא איטי. לאחר הניתוח יש לשכב בבית עם רגל חבושה ותיתכן בצקת ופגיעה עצבית. כמו כן, הוורידים חוזרים, כאילו גדלים מחדש, בשיעור של כ- 50 אחוז לאחר חמש שנים. שיעורי הישנות גבוהים מאוד תוארו בנשים צעירות שהרו לאחר הניתוח. שיטת טיפול זו אינה מתאימה לגיל מאוד מבוגר בשל הצורך בהרדמה. הסיבה להישנות הדליות היא מפאת אי טיפול בענפים נוספים שאינם תקינים ואי קשירת ענפי הווריד הספון הארוך לכל אורך הרגל. הגישה הניתוחית לענפים אלה תותיר את הרגל בצורה מאוד לא אסתטית ולכן כפשרה מעדיפים הישנות על פני צילוק מוגבר ורב. אבל שיעור ההישנות הגבוה אינו אינדיקציה לכשלון הניתוח כיוון שהמטרה העיקרית היא מניעת סיבוכים ולא אסתטיקה. קיימות טכניקות ניתוחיות מעט שונות לבעיות ייחודיות לאורך הרגל, כמו אי ספיקה של פרפורנטים, אך אלו אינן בשימוש נרחב. טיפול בלייזר )או גלי רדיו( - בשיטת טיפול זו מבצעים חתך באזור הברך, חושפים את הווריד הספון הארוך ולתוכו משחילים את הסיב האופטי של הלייזר )או האלקטרודות המופעלות על ידי גלי רדיו(. החימום הפנימי גורם לכיווץ הווריד ולדנטורציה של החלבונים בדופנו. כיווץ הווריד והנזק לדופן מפחיתים את הסיכוי לרקנליזציה וזרימת דם מחדש בחלל הווריד. הפעולה מבוצעת לאחר הרדמה מקומית )היוצרת מעין מחסום חום( בירך שמטרתה בעיקר להרחיק את הווריד מהעור כדי למנוע כוויה. לאחר מכן, מפעילים את הלייזר )או הגנרטור הבי-פולארי של גלי הרדיו( שבעזרת האנרגיה שלו שורף את הווריד. הסיב, שקצהו ממוקם באזור החיבור הספנו-פמורלי על ידי דופלקס, נמשך לכיוון הברך בקצב של כשלושה ס"מ לדקה, עד שהוא מוצא מאזור החתך בברך. הווריד נשאר צר ומכווץ ברגל אך אין בו זרימת דם. 9,8 סיבי הלייזר החדישים )1320 )nm הם בעלי עוצמות חום נמוכות יותר ואילו מכשירי גלי הרדיו החדישים מאפשרים פעולה מהירה יותר. ענפים קטנים ודליות בשוק מסולקים, בשתי השיטות, בחתך-דקירה ותלישה על ידי מסרגה )או וו( תחת הרדמה מקומית. יתרונות השיטה הם שאין צורך בהרדמה כללית או אפידורלית )רק מקומית עמוקה(, הטיפול ניתן לביצוע במקביל בשתי הרגליים, זמן ההחלמה קצר ובתוך יומיים-שלושה כבר ניתן ללכת. התוצאות אפילו יותר טובות מאשר בניתוח. 10 חסרונות השיטה הם קושי מסוים בטיפול בשוק ובאזור הקרסול, שם קיים סיכון לכוויה בעור או לפגיעה בעצבים. תופעות הלוואי הן שעלול להישאר פס בצבע חום לאורך הרגל, שנעלם בתוך כמה חודשים. תיתכן המטומה, בצקת וכאב מקומי. חיסרון נוסף ומהותי הוא שהטיפול לא ניתן לביצוע לאחר ניתוח. מסתם )הדו-צניפי( של מערכת הוורידים המאפשר זרימת דם רק כלפי מעלה ומונע דליפה כלפי מטה טיפול בהזרקת קצף. בחלק העליון, על מסך הדופלקס, נראה קצה המחט בתוך הווריד ומעט קצף מתחיל לצאת לחלל הווריד )קוטר הווריד שני הפסים הלבנים לכל אורך המסך(. בחלק התחתון, על מסך הדופלקס, הקצף ממלא את חלל הווריד לכל אורך המסך. חשוב לשים לב שהווריד התכווץ. כעת דופנותיו הן למעשה בקוטר הקצף לעומת קוטרו הרחב פי שלושה במסך שמעל )הפסים הלבנים( משמאל דליות גדולות. במהלך הווריד ה- lateral,antero אלה ורידים קשים מאוד לניתוח. בשל הפיתולים הרבים )אין ציר ישר כמו בווריד הספון הארוך(, לא ניתן להעביר בהם סטריפר או לחלופין סיב לייזר או אלקטרודה לטיפול בגלי רדיו ולכן יהיה צורך במספר רב של חתכים ברגל. התמונה מימין מדגימה את גמר הטיפול לאחר הזרקת קצף 48

44 טיפול בקצף )הזרקת קצף מונחית דופלקס( - שיטת ביצוע זו מבוססת על תרופה, תמונה 6 פולידוקאנול )סקלרווין, באירופה וסטרודכול בארצות הברית(, המסוגלת להרוס את הדופן הפנימי של הווריד ולסתום אותו כדי שלא יזרום בו דם. מהתרופה )למעשה דטרגנט( יוצרים קצף סמיך הדוחה את הדם ומאפשר זמן פעילות ארוך יותר על דופן הווריד מבלי שהתרופה תימהל ותישטף בדם. ההזרקה מבוצעת רק תחת אולטרסאונד, הקצף מוזרק לשורשים בעומק ולא לוורידים הנראים לעין, משם הוא מתפשט בווריד. 11 זה איננו הטיפול האסתטי להזרקת נימים המוכר כבר שנים רבות. הקצף מוכן על ידי ערבוב התרופה עם אוויר )דרך ברז תלת כיווני( והוא אחיד, סטרילי ובכל מיקרו-בועית קיים הריכוז ההתחלתי שנבחר. בריכוזים ובנפחים שונים ניתן לטפל בכל הוורידים. 12 הטיפול הוא ארוך יחסית ומתבצע, בממוצע, במשך חמש פגישות, עם מרווח של כחודש בין פגישה לפגישה. ניתן לטפל בכל הוורידים כולל ספנה, ענפיה והפרפורנטים. זה הטיפול היחידי שניתן לבצע גם אחרי כשלון טיפולי בניתוח או לאחר טיפול בלייזר או גלי רדיו, נחשב לטיפול זול, אמין וניתן לחזור עליו )אם יש צורך( בהצלחה. הוריות נגד לטיפול הן רגישות לחומר המקציף, הריון והנקה, מחלה עורקית חסימתית וכן חוסר יכולת ללכת. 14,13 יתרונות השיטה הם שאין צורך בהרדמה ואין חתכים בכלל. אפשר לבצע במקביל בשתי הרגליים וניתן להגיע לכל הוורידים וענפיהם, גם לכאלה שלא ניתן להגיע אליהם בניתוח או בלייזר. ניתן לשלב גם טיפול אסתטי בשל מספר הפגישות ולא כמו בשאר הטיפולים הפולשניים, שמתבצעים בפגישה אחת. חסרונות השיטה טמונים במשך זמן הטיפול: זהו הטיפול האיטי ביותר )כחצי שנה(. חיסרון נוסף הוא הופעת צבע )חום( המופיע בעור ונעלם לאחר מספר חודשים. הגושים הגדולים של הוורידים הופכים לקשים כאבן ועלולים להכאיב )בסופו של דבר הם נעלמים( ובנוסף קיימת אפשרות לתחושת כאב אחרי הטיפול הראשון. לסיכום, מאחר שלכל טיפול יש יתרונות וחסרונות, המטופל צריך לבחור את הטיפול שמתאים לו ביותר. הרופא המטפל חייב להיות מעודכן בכל השיטות ולהסביר היטב את היתרונות והחסרונות של כל שיטה. הטיפולים החדשניים מבוצעים כיום במכונים פרטיים בלבד. במסגרת קופת החולים ניתן לבצע ניתוח או השתתפות ברכישת גרביים אלסטיים לטיפול הלא פולשני. ד"ר סמי ניטצקי, מנהל היחידה לכירורגיה של כלי דם פריפריים, המחלקה לכירורגיה של כלי דם והשתלות, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם {רשימה ביבליוגרפית} שרידי הצבע החום לאחר כיווץ הווריד. זו הדיסקולורציה המופיעה לאחר טיפול ונעלמת בתוך שישה עד תשעה חודשים ב- 90 אחוז מהמטופלים. במיעוט המקרים היא נותרת אך בצבע הרבה פחות כהה וכמובן פחות בולטת תמונה 7 מימין: דליות מאחור בגבר )קשות לטיפול בניתוח, לייזר או גלי רדיו(. משמאל: לאחר טיפול בקצף. אין צבע שארי תמונה 8 כמו בתמונה 5 עם שרידי דיסקולורציה תמונה 9 כמו תמונה 5, ללא שרידי דיסקולורציה 1. Evans CJ, Fowkes FG, Ruckley CV, Lee AJ. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. J Epidemiol Community Health 1999;53: NHIS Nicolaides AN. Investigation of chronic venous insufficiency: a consensus statement. Circulation 2000;102:E Porter JM, Moneta GL. Reporting standards in venous disease: an update. International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. J Vasc Surg 1995;21: Ratherford RB, Padberg FT, Comorota AJ, Kistner RL, Meissner MH, Moneta GL. Venous severity scoring: an adjunct to venous outcome assessment. J Vasc Surg 2000;31: Goldman MP. Conservative therapy for venous disease. In: Fronek HS, ed. The fundamentals of phlebology: Venous disease for Clinicians. American College of Phlebology 2004: Bergan JJ. Surgical procedures for varicose veins: axial stripping and stab avulsion. In: Bergan JJ, Kistner RL, eds. Atlas of venous surgery. Philadelphia: WB Saunders, 1992: Min RJ, Khilnani NM. Endovascular laser ablation of varicose veins. J Cardiovasc Surg 2005;46: Morrison N. Saphenous ablation: what are the choices laser or RF energy. Semin Vasc Surg 2005;18: Lurie F, Creton D, Eklof B. Prospective randomized study of endovenous radiofrequency obliteration (closure procedure) versus ligation and stripping in selected patient population (EVOLVeS Study). J Vasc Surg 2003;38: Cabrera G Jr, Cabrera-Garcia O, Gracia-Olmedo Domingues MA. Elargissement des limites de la schlerotherapie noveux produits sclerosants. Phlebologie 1997;50: Tessari L. Nouvelle technique d'obtention de la sclero-mousse. Phlebologie 2000;53: Guex JJ. Foam sclerotherapy: an overview of use for primary venous insufficiency. Semin Vasc Surg 2005;18: Breu FX, Guggenbichler S. European Consensus Meeting on Foam Sclerotherapy. April 4-6, Tegernsee, Germany. Dermatol Surg 2004;30: